Een behandeling met de HIF-2a-remmer belzutifan plus de VEGF-remmer cabozantinib laat aanhoudende tumorresponsen zien bij patiënten met heldercellig niercelcarcinoom, zo blijkt uit de resultaten van de fase 2-LITESPARK-003-studie. In zowel het cohort met behandelingsnaïeve als het cohort met eerder behandelde patiënten was de mediane duur van de respons meer dan twee jaar, aldus prof. dr. Toni Choueiri (Boston, Verenigde Staten) tijdens het ESMO Congress 2023.
“Inactivatie van het Von Hippel-Lindau (VHL)-gen leidt tot de overexpressie van hypoxie-induceerbare factor (HIF). En dit is de drijvende kracht achter de expressie van meerdere oncogenen, waaronder vascular endothelial growth factor (VEGF)”, legde Toni Choueiri uit. “Constant actief HIF-2a is een belangrijke oncogene driver bij heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC), en ook geïnactiveerd VHL speelt een rol bij het ontstaan van ccRCC.” De eerste resultaten van de fase 2-LITESPARK-003-studie lieten een veelbelovende antitumoractiviteit zien van de HIF-2a-remmer belzutifan plus de VEGF-remmer cabozantinib bij ccRCC-patiënten.1,2 Choueiri presenteerde tijdens het ESMO-congres de geüpdatete resultaten van deze studie.3
Twee cohorten
In de LITESPARK-003-studie werden patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd ccRCC geïncludeerd. De studie bestond uit twee cohorten: in cohort 1 werden vijftig behandelingsnaïeve patiënten geïncludeerd en in cohort 2 52 patiënten die maximaal twee eerdere behandellijnen hadden ontvangen, waarvan minstens één lijn met immunotherapie (eventueel in combinatie met doelgerichte therapie). In beide cohorten ontvingen de patiënten een behandeling met belzutifan (120 mg/dag) plus cabozantinib (60 mg/dag). De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage (ORR). Choueiri: “De mediane follow-up voor deze geüpdatete analyse is 24,3 maanden voor cohort 1 (een additionele 10,3 maanden ten opzichte van de vorige analyse) en 39,8 maanden voor cohort 2 (een additionele 15,2 maanden).”
98% ziektecontrole
Ten opzichte van de vorige analyse was de ORR in cohort 1 (de behandelingsnaïeve patiënten) gestegen van 57% na 14 maanden follow-up naar 70% na de follow-up van 24,3 maanden. Het percentage ziektecontrole was 98%. “Slechts één patiënt had progressie van ziekte als beste respons.” In de groep met een gunstige International mRCC Database Consortium (IMDC)-score was de ORR 79% en in de groep met de intermediaire/slechte score was die 59%.
In cohort 2 (de eerder behandelde patiënten) was de ORR 31%. Hier was het percentage ziektecontrole 92%. “We zagen in dit cohort geen groot verschil in ORR tussen de groep met de gunstige IMDC-score en de groep met de intermediaire of slechte score (respectievelijk 27 versus 32%).” De mediane duur van de respons was 28,6 maanden in cohort 1 en 31,5 maanden in cohort 2.
Verder onderzoek
In cohort 1 had 46% van de patiënten bijwerkingen van graad 3 of hoger en in cohort 2 was dit 64% (met bij één patiënt een bijwerking van graad 5). Het aantal patiënten dat een van de middelen moest stoppen wegens een behandelingsgerelateerde bijwerking was 14% in cohort 1 en 21% in cohort 2. “Het type bijwerkingen dat gerapporteerd werd kwam overeen met wat bekend is van deze middelen, waarbij met name anemie, diarree, vermoeidheid en hypertensie toe te schrijven waren aan de HIF-2a-remmer”, zei Choueiri. “Deze resultaten van de LITESPARK-003-studie ondersteunen verder onderzoek naar belzutifan plus een VEGF-tyrosinekinaseremmer bij gevorderd ccRCC.”
Referenties
1. Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2022;33(Suppl_7):S660-80.
2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2023;24:553-62.
3. Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2023;34 (suppl 2): abstr LBA87.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Op het gebied van niercelcarcinoom (RCC) werden tijdens het ESMO Congress 2023 niet echt practice changing ontwikkelingen gepresenteerd, maar er waren enkele interessante studies met belzutifan. Op basis van de resultaten daarvan verwacht ik dat dit middel geregistreerd zal worden voor de behandeling van heldercellig (cc) RCC.
Belzutifan is een interessant middel, een HIF-2a-remmer. HIF-2a en HIF-1b zijn transcriptiefactoren die aan elkaar moeten binden om genen aan te kunnen zetten. Het Von Hippel-Lindau-eiwit is belangrijk voor de afbraak van HIF. Op het moment dat HIF niet afgebroken wordt, zoals bij patiënten met de ziekte van Von Hippel-Lindau, vindt accumulatie van HIF plaats, wat uiteindelijk een driver is voor tumorgroei. Op basis van de chemische structuur van HIF-2a en HIF-1b is een molecuul ontwikkeld dat kan binden op de plek waar normaal HIF-1b bindt, om zo de activiteit van HIF-2a te remmen. William Kaelin Jr. ontving in 2019 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor zijn werk rond HIF. In de Verenigde Staten is belzutifan al geregistreerd voor patiënten met een VHL-syndroom. Patiënten met ccRCC hebben ook vaak een VHL-probleem, wat leidt tot accumulatie van HIF. De verwachting was dus dat belzutifan bij ccRCC werkzaam zou zijn.
In Madrid werden resultaten van de LITESPARK-003 en -005 gepresenteerd.1,2 De fase 2-LITESPARK-003-studie omvatte twee cohorten. Het eerste cohort bestond uit behandelingsnaïeve ccRCC-patiënten en het tweede cohort uit patiënten met progressie op maximaal twee eerdere behandellijnen, waarvan minstens één lijn met immunotherapie.1 Alle patiënten werden behandeld met belzutifan plus cabozantinib. Als eerstelijnsbehandeling gaf deze combinatie een responspercentage van 70%. In latere behandellijnen lag het responspercentage beduidend lager. Het percentage patiënten dat na twee jaar vrij was van progressie (bepaald door de onderzoeker) was 57% in cohort 1 en 28% in cohort 2. Het toxiciteitsprofiel van belzutifan plus cabozantinib was min of meer een combinatie van de toxiciteitsprofielen van beide middelen apart. Cabozantinib gaf de kenmerkende bijwerkingen als maag-darmklachten, een hese stem, hypertensie en hand-voethuidreacties. Belzutifan wordt over het algemeen goed verdragen, maar twee belangrijke bijwerkingen zijn anemie en hypoxie. De anemie is een gevolg van het werkingsmechanisme van belzutifan. Dit middel remt namelijk de aanmaak van erytropoëtine, wat op zijn beurt weer nodig is voor de aanmaak van rode bloedcellen. Door het geven van een lage dosering erytropoëtine is de anemie goed te managen.
De LITESPARK-005-studie was een gerandomiseerde fase 3-studie waarin ccRCC-patiënten werden geïncludeerd die maximaal drie eerdere behandellijnen hadden ontvangen.2 De patiënten werden gerandomiseerd naar belzutifan of everolimus. Het grootste deel van de patiënten had een intermediaire International mRCC Database Consortium (IMDC)-score. Het PFS-percentage na achttien maanden was 22,5% met belzutifan en 9% met everolimus, met een statistisch significante HR van 0,74. De algehele overleving leek ook beter met belzutifan, maar die data waren nog niet matuur. Het middel is in Nederland nog niet beschikbaar, maar zal hopelijk wel beschikbaar komen voor de behandeling van ccRCC in latere behandellijnen, na immunotherapie en tyrosinekinaseremmers.
Referenties
1. Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA87.
2. Albiges L, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2): abstr LBA88.
In een podcast halen prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studies ook kort twee andere studies met belzutifan aan: de LITESPARK-011 en LITESPARK-013. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts