Tijdens het ESMO Congress 2022 presenteerde dr. Masahiro Tsuboi (Kashiwa, Japan) geüpdatete resultaten van de gerandomiseerde fase 3-ADAURA-studie. Uit die resultaten blijkt dat na een twee jaar langere follow-up adjuvante behandeling met osimertinib versus placebo opnieuw geassocieerd was met een significant betere ziektevrije overleving bij patiënten met gereseceerd, EGFR-gemuteerd, stadium IB-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom. Daarnaast werd osimertinib goed verdragen en werden er geen nieuwe veiligheidssignalen geconstateerd.
ADAURA is een fase 3-studie waarin men de uitkomst onderzoekt van adjuvante therapie met osimertinib (80 mg dagelijks) versus placebo bij patiënten met volledig gereseceerd, EGFR-gemuteerd, stadium IB-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) na een eventuele adjuvante behandeling met chemotherapie. De behandeling duurde drie jaar dan wel tot aan recidief of ondraagbare toxiciteit. De primaire uitkomstmaat was de onderzoekerbepaalde ziektevrije overleving (DFS) bij patiënten met stadium II-IIIA-NSCLC. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren onder andere de DFS in de totale populatie en de veiligheid.
“De primaire analyse van ADAURA liet een statistisch significante en klinisch relevante verbetering in DFS zien met osimertinib versus placebo.1 De huidige analyse betreft een geüpdatete analyse van de DFS en veiligheid na een twee jaar langere follow-up plus een verkennende analyse van de recidiefpatronen”, aldus Masahiro Tsuboi.
Voortdurende werkzaamheid
Volgens Tsuboi waren de baselinekenmerken van beide studiearmen in balans.2 “Bij een maturatie van 51% en een mediane follow-up van 44,2 maanden voor de osimertinib-arm en 19,6 maanden voor de placeboarm bleek dat osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een voortgaand, klinisch relevant DFS-voordeel. Bij patiënten met stadium II-IIIA-NSCLC was de mediane DFS 65,8 maanden met osimertinib (n=233) en 21,9 maanden met placebo (n=237; HR 0,23; 95% BI 0,18-0,30). Ook in de totale populatie was osimertinib (n=339) versus placebo (n=343) geassocieerd met een significant DFS-voordeel (HR 0,27), net als in alle vooraf gedefinieerde subgroepen. Zo was de HR voor DFS 0,29 bij patiënten die eerder waren behandeld met adjuvante chemotherapie (n=410) en 0,36 bij patiënten die deze behandeling niet hadden gehad (n=272). Uit een subgroepanalyse naar ziektestadium volgens de achtste editie van de AJCC/UICC-criteria bleek de HR voor DFS 0,441 bij patiënten met stadium IB-ziekte, 0,33 bij stadium II en 0,22 bij stadium IIIA.”
Recidieven
Op het moment van analyse had in de totale populatie 27% van de patiënten in de osimertinib-arm een recidief versus 60% van de patiënten in de placeboarm. In de beide studiearmen waren de meest voorkomende locaties van eerste recidief de longen (12% in de osimertinib- versus 26% in de placeboarm), lymfeklieren (6% versus 17%) en het centraal zenuwstelsel (CNS; 6% versus 11%).
“Bij patiënten met stadium II-IIIA-ziekte was osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd met een significant betere CNS-DFS (HR 0,24). Het geschatte risico op een CNS-recidief na 36 maanden was 2% met osimertinib versus 13% met placebo. De cumulatieve incidentie van CNS-recidieven was aanhoudend lager in de osimertinib- dan in de placeboarm”, vertelde Tsuboi.
Veiligheid
In de huidige analyse werden van de behandeling met osimertinib geen nieuwe veiligheidssignalen opgemerkt. De meest voorkomende bijwerkingen van osimertinib waren diarree (47%), paronychia (27%) en een droge huid (25%). Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 23% van de patiënten in de osimertinib- en 14% van de patiënten in de placeboarm. Tsuboi: “In de osimertinib-arm kwamen interstitiële longziekte en QTc-verlenging voor bij respectievelijk 3% en 9% van de patiënten.”
Referenties
1. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
2. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, en Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden belangrijke resultaten gepresenteerd van klinische studies naar longkanker. Bijvoorbeeld van een omvangrijke studie naar de rol van luchtvervuiling bij het ontstaan van longkanker. Uit epidemiologisch onderzoek van de studie bleek dat er een duidelijke overlap is van gebieden met een hoge concentratie fijnstof en een hoge incidentie van kanker, met name long-, slokdarm- en maagkanker.1 Vervolgens lieten dierproeven zien dat verhoogde concentraties fijnstof in de lucht de tumorgenese bevorderde in EGFR- of KRAS-gedreven longkankermodellen. Dit proces was voor een belangrijk deel afhankelijk van ontstekingsfactoren, waaronder het pro-inflammatoire interleukine-1b. Kortom, er lijkt dus een verband te zijn tussen luchtverontreiniging en het ontstaan van longkanker.
Verder werden geüpdatete resultaten gepresenteerd van de fase 3-ADAURA-studie, waarin men de uitkomst onderzoekt van adjuvante behandeling met osimertinib versus placebo bij patiënten met gereseceerd, EGFR-gemuteerd, stadium IB-IIIA, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Eerder bleek uit de resultaten van de interimanalyse dat osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een veel betere ziektevrije overleving (DFS; HR 0,17).2 Nu laten de geüpdatete resultaten zien dat osimertinib ook na een twee jaar langere follow-up en in dezelfde mate geassocieerd was met een DFS-voordeel (HR 0,23).3 Opmerkelijk was de bevinding dat bij patiënten die stopten met osimertinib opvallend vaak een (progressieve) hersenlaesie werd geconstateerd. Ook op de lange termijn lijkt osimertinib dus het aantal (progressieve) hersenmetastasen te verminderen.
In de Nederlandse fase 2-INCREASE-studie onderzoekt men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab, ipilimumab plus gelijktijdige chemo-radiotherapie bij patiënten met (borderline) operabel T3-4N0-2 NSCLC, waaronder sulcus-superiortumoren. De behandeling bleek geassocieerd met een pathologisch complete respons (pCR) van 63%, bijna een verdubbeling vergeleken met de gepubliceerde pCR van gelijktijdige chemo-radiotherapie zonder neoadjuvante immunotherapie.4 Bovendien had de toevoeging van de immunotherapie geen nadelig effect op het aantal patiënten dat een resectie onderging en de incidentie van complicaties tijdens de chirurgie. Wel betreft het hier complexe interventies die bij voorkeur in een expertisecentrum moeten worden uitgevoerd.
Ook werden er nieuwe resultaten gepresenteerd met het HER2-specifieke antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Zo bleek uit de interimresultaten van de fase 2-DESTINY-Lung02-studie dat bij patiënten met eerder behandeld, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) 54% was met 5,4 mg/kg T-DXd (n=52) en 43% met 6,4 mg/kg T-DXd (n=28).5 Tegelijkertijd was het percentage patiënten met behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte (ILD) respectievelijk 5,9% en 14,0%. Op grond van de resultaten van de DESTINY-Lung02-studie registreerde de FDA recentelijk de dosering van 5,4 mg/kg T-DXd als monotherapie bij patiënten met HER2-gemuteerd, gemetastaseerd of inoperabel NSCLC na eerdere behandeling met systemische therapie.6 Verder bleek uit de fase 2-DESTINY-Lung01-studie dat behandeling met 5,4 (n=41) of 6,4 mg/kg T-DXd (n=49) geassocieerd was met een ORR van respectievelijk 34% en 27% bij patiënten met gemetastaseerd of inoperabel NSCLC dat HER2 tot overexpressie brengt.7 De mediane responsduur was respectievelijk 6,2 en 5,8 maanden. Er werd geen correlatie gevonden tussen de respons en de mate van HER2-overexpressie. Daarnaast was een belangrijke bevinding dat het percentage patiënten met ILD 4,9% was in het 5,4 mg/kg-cohort en 20,4% in het 6,4 mg/kg-cohort.
Belangrijk nieuws kwam er ook van de gerandomiseerde fase 3-CodeBreaK 200-studie naar de uitkomst van sotorasib versus docetaxel bij patiënten met KRAS-p.G12C-gemuteerd, gevorderd NSCLC na minimaal één eerdere behandeling. Uit deze studie bleek dat sotorasib vergeleken met docetaxel de progressievrije overleving significant verbeterde.8 Wel ging deze verbetering gepaard met een toename in diarree en levertoxiciteit.
Referenties
1. Swanton C, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
3. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
4. Bahce I, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S438-S447.
5. Goto K, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
6. FDA registratie Enhertu (trastuzumab deruxtecan) bij longkanker. Te raadplegen via fda.gov
7. Smit EF, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S448-S554.
8. Johnson ML, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1b/2-studie naar de uitkomst van chemotherapie plus een PD-1/CTLA-4-bispecifiek antilichaam bij patiënten met de novo NSCLC, en de vijfjaarsresultaten van de KEYNOTE-189- en -407-studie naar pembrolizumab plus chemotherapie bij patiënten met respectievelijk niet eerder behandeld, gemetastaseerd, niet of wel plaveiselcel NSCLC. Daarnaast bediscussieert hij onder andere de resultaten van de fase 3-IPSOS-studie naar de uitkomst van eerstelijns atezolizumab bij patiënten met gevorderd NSCLC die niet voor platinumbevattende chemotherapie in aanmerking kwamen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts