Dubbele remming van de HIF-2α- en VEGF-signaalroutes met een combinatie van belzutifan en cabozantinib laat veelbelovende activiteit zien bij niet eerder behandelde patiënten met gevorderd, heldercellig niercelcarcinoom. Dat blijkt uit de eerste resultaten van de fase 2-LITESPARK-003-studie, die dr. Jaime Merchan (Miami, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2022.
Belzutifan is een remmer van de oncogene driver HIF-2α, en vertoonde antitumoractiviteit bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC). De kinaseremmer cabozantinib is gericht tegen de VEGF-receptor en is goedgekeurd voor gebruik bij gevorderd ccRCC. “Remming van de VEGF-receptor resulteert in hypoxie in de tumor, wat vervolgens leidt tot activatie van HIF. Dit is mogelijk een van de mechanismen van het ontstaan van resistentie”, vertelde Jaime Merchan. “Het targeten van zowel de HIF-2α als VEGF-signaalroutes via verschillende mechanismen zou, in vergelijking met monotherapie, de uitkomsten mogelijk kunnen verbeteren.”
In de LITESPARK-003-studie includeerden de onderzoekers patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd ccRCC. Cohort 1, waarvan Merchan de eerste resultaten presenteerde, betrof niet eerder behandelde patiënten (n=35).1 Alle patiënten kregen een combinatie van belzutifan (120 mg dd) en cabozantinib (60 mg dd). De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage (ORR). Bij een mediane follow-up van 14,0 maanden waren 25 patiënten nog steeds onder behandeling.
Mogelijk effectieve strategie
“Twintig van de 35 patiënten (57%) hadden een respons; twee van hen een complete respons en achttien een partiële respons. Dertien patiënten hadden stabiele ziekte, en het ziektecontrolepercentage was 94%. Belangrijk om te weten is dat geen van de patiënten progressieve ziekte als beste respons had”, meldde Merchan. Zowel de patiënten die behoorden tot de gunstige risicogroep als degenen die behoorden tot de intermediaire of ongunstige risicogroep vertoonden respons (ORR respectievelijk 62% en 50%). Reductie van het tumorvolume was aantoonbaar bij 33 van de 35 patiënten. De mediane tijd tot respons was 1,9 maanden, en de mediane responsduur was 28,6 maanden. Bij ongeveer drie kwart van de responders duurde de respons ten minste twaalf maanden.
Merchan: “De mediane progressievrije overleving was 30,3 maanden, en de mediane algehele overleving werd niet bereikt. Het overlevingspercentage na twaalf maanden was 96%, twee patiënten waren overleden door progressieve ziekte.”
Het veiligheidsprofiel van de combinatie kwam overeen met dat van de afzonderlijke middelen. De meest frequente bijwerkingen waren anemie en diarree. Er waren geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 4 of 5.
“Het dubbel targeten van de HIF-2α- en VEGF-signaalroutes is mogelijk een effectieve strategie voor de behandeling van patiënten met gevorderd ccRCC”, was de voorlopige conclusie van Merchan. Cohort 2 van deze studie, bij patiënten die eerder behandeld waren met immuuntherapie, is nog gaande.2 In de nieuwe fase 3-studie LITESPARK-011 (NCT04586231) wordt de combinatie van belzutifan met lenvatinib geëvalueerd bij eerder behandelde patiënten met gevorderd ccRCC.
Referenties
1. Merchan J, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S660-S680.
2. McDermott DF, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S660-S680.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden er spraakmakende resultaten gepresenteerd van nieuwe behandelingen voor niercelcarcinoom (RCC). Bijvoorbeeld van de fase 3-COSMIC-313-studie naar de uitkomst van cabozantinib dan wel placebo in combinatie met de huidige standaardbehandeling bestaande uit nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met de novo, gevorderd RCC en een intermediair of ongunstig risicoprofiel. Na een mediane follow-up van 20,2 maanden bleek dat de tripletbehandeling versus de controlebehandeling geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving (PFS).1 Opmerkelijk genoeg bleek uit een subgroepanalyse dat dit PFS-voordeel aanwezig was bij patiënten met een intermediair risico, maar niet bij patiënten met een hoog risico, terwijl je gewoonlijk een groter effect ziet in deze laatste subgroep. Verder is de triplettherapie geassocieerd met aanzienlijke toxiciteit, waaronder ASAT/ALAT-stijgingen van graad 3 of hoger, en frequente stopzetting van een van de middelen. Kortom, een behandeling die geassocieerd is met een verbetering van de PFS, maar in dit vroege stadium niet practice changing.
In de fase 2-LITESPARK-003-studie evalueerde men de uitkomst van cabozantinib in combinatie met de nieuwe HIF-2α-remmer belzutifan bij niet eerder behandelde patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd, heldercellig RCC. Deze combinatiebehandeling was geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 57% en een ziektecontrolepercentage van 94%, twee opvallend hoge percentages.2 Dit valt mogelijk te verklaren door het feit dat het merendeel van de patiënten die baat hadden bij de behandeling een gunstig risico had. We weten namelijk dat angiogeneseremmers, waartoe cabozantinib en belzutifan behoren, het gewoonlijk goed doen in deze patiëntengroep. Verder viel op dat de mediane responsduur maar liefst 28,6 maanden was. Samengevat is cabozantinib plus belzutifan een interessante combinatiebehandeling bij niet eerder behandelde patiënten met gevorderd RCC.
Niet-heldercellig RCC (nccRCC) vormt een aparte, minder voorkomende vorm van RCC, waarbij de standaard eerstelijnsbehandeling bestaat uit cabozantinibmonotherapie. Omdat we ook weten dat immunotherapie van waarde kan zijn, is het niet vreemd dat men in de eenarmige fase 2-KEYNOTE-B61-studie de uitkomst onderzocht van pembrolizumab plus de angiogeneseremmer lenvatinib. De resultaten laten zien dat deze combinatiebehandeling geassocieerd is met een ORR van 48% en responsen bij de meeste nccRCC-vormen, behalve bij chromofobe nccRCC.3 Desalniettemin een hoopgevend resultaat voor patiënten met deze vorm van RCC.
Referenties
1. Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Merchan J, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S660-S680.
3. Albiges L, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S660-S680.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studieresultaten ook die van de IMmotion010- en CheckMate 914-studie naar adjuvante behandeling met respectievelijk atezolizumab dan wel nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met hoog-risico RCC, en van de PROSPER-studie naar de uitkomst van perioperatief nivolumab voor hoog-risico RCC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts