Tijdens het ESMO Congress 2022 bleek uit resultaten van de DESTINY-Lung01- en -02-studie dat trastuzumab deruxtecan over het algemeen goed wordt verdragen en geassocieerd is met een veelbelovende werkzaamheid bij patiënten met refractair, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom en HER2-overexpressie dan wel HER2-mutaties. De DESTINY-Lung01-resultaten werden gepresenteerd door prof. dr. Egbert Smit (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, en Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) en die van de DESTINY-Lung02-studie door prof. dr. Koichi Goto (Kashiwa, Japan).
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een HER2-specifiek antilichaam-geneesmiddelconjugaat met aanzienlijke activiteit tegen HER2-gemuteerd, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 In de fase 2-DESTINY-Lung01-studie onderzoekt men de werkzaamheid en toxiciteit van T-DXd bij patiënten met refractair, gemetastaseerd of inoperabel NSCLC met overexpressie van HER2 (cohorten 1 en 1a) en/of HER2-mutaties (cohort 2). De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage (ORR).
Uit de primaire analyse van cohort 2 (n=91) bleek onlangs dat na een mediane follow-up van 13,1 maanden T-DXd (6,4 mg/kg) geassocieerd was met een ORR van 55% en een mediane responsduur van 9,3 maanden.2 De mediane progressievrije overleving (PFS) was 8,2 maanden en de mediane algehele overleving was 17,8 maanden. Verder werden er geen nieuwe veiligheidssignalen geobserveerd. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3 of hoger kwamen voor bij 46% van de patiënten, waarbij neutropenie het meest voorkwam (19%). Twee patiënten overleden door behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte (ILD).
HER2-overexpressie
Tijdens een postersessie van het ESMO Congress 20022 presenteerde Egbert Smit de resultaten met T-DXd bij patiënten wiens tumoren HER2 tot overexpressie brengen. De resultaten laten zien dat behandeling met 5,4 mg/kg T-DXd (cohort 1a; n=41) of 6,4 mg/kg T-DXd (cohort 1; n=49) geassocieerd was met een ORR van respectievelijk 34,1% en 26,5%.3 Het ziektecontrolepercentage was respectievelijk 78,0% en 69,4% en de mediane responsduur was 6,2 en 5,8 maanden. Er werd geen correlatie geconstateerd tussen de respons en de mate van HER2-overexpressie. Verder was de mediane PFS 6,7 en 5,7 maanden bij patiënten die werden behandeld met respectievelijk 5,4 en 6,4 mg/kg T-DXd.
Uit de veiligheidsanalyse bleek dat beide T-DXd-doseringen over het algemeen goed werden verdragen. TRAE’s van graad 3 of hoger kwamen voor bij 51,2% en 81,6% van de patiënten behandeld met respectievelijk 5,4 en 6,4 mg/kg T-DXd. De behandeling werd wegens TRAE’s gestopt bij respectievelijk 7,3% en 16,3% van de patiënten. Aan behandelingsgerelateerde ILD overleed één patiënt (2,4%) in het 5,4 mg/kg-cohort en drie patiënten (6,1%) in het 6,4 mg/kg-cohort.
DESTINY-Lung02
DESTINY-Lung02 is een gerandomiseerde, niet-vergelijkende fase 2-studie naar de uitkomst van 5,4 en 6,4 mg/kg T-DXd bij patiënten met eerder behandeld, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC. De primaire uitkomstmaat is de onafhankelijk bepaalde ORR.
Uit de interimanalyse van een vooraf gedefinieerd, vroegtijdig cohort, die tijdens het ESMO-congres werd gepresenteerd, blijkt dat na een mediane follow-up van 5,5 maanden behandeling met 5,4 mg/kg T-DXd (n=52) en 6,4 mg/kg T-DXd (n=28) geassocieerd was met een ORR van respectievelijk 53,8% en 42,9%.4 “Het ziektecontrolepercentage was boven de 90% in beide studiearmen en de mediane responsduur werd niet bereikt in de 5,4-arm en was 5,9 maanden in de 6,4-arm. Daarnaast pasten de bijwerkingen bij het bekende toxiciteitsprofiel van T-DXd. In de 5,4-arm was de incidentie van TRAE’s van graad 3 of hoger lager dan in de 6,4-arm (31,7% versus 58,0%) en werd de behandeling wegens TRAE’s minder vaak gestopt (7,9% versus 16,0%). Ook was de incidentie van behandelingsgerelateerde ILD lager in de 5,4-arm dan in de 6,4-arm (5,9% versus 14,0%)”, aldus Koichi Goto. Geen van de patiënten had behandelingsgerelateerde ILD van graad 4 of 5.
Referenties
1. Tsurutani J, et al. Cancer Discov 2020;10:688-701.
2. Li BT, et al. N Engl J Med 2022;386:241-51.
3. Smit EF, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S448-S554.
4. Goto K, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, en Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden belangrijke resultaten gepresenteerd van klinische studies naar longkanker. Bijvoorbeeld van een omvangrijke studie naar de rol van luchtvervuiling bij het ontstaan van longkanker. Uit epidemiologisch onderzoek van de studie bleek dat er een duidelijke overlap is van gebieden met een hoge concentratie fijnstof en een hoge incidentie van kanker, met name long-, slokdarm- en maagkanker.1 Vervolgens lieten dierproeven zien dat verhoogde concentraties fijnstof in de lucht de tumorgenese bevorderde in EGFR- of KRAS-gedreven longkankermodellen. Dit proces was voor een belangrijk deel afhankelijk van ontstekingsfactoren, waaronder het pro-inflammatoire interleukine-1b. Kortom, er lijkt dus een verband te zijn tussen luchtverontreiniging en het ontstaan van longkanker.
Verder werden geüpdatete resultaten gepresenteerd van de fase 3-ADAURA-studie, waarin men de uitkomst onderzoekt van adjuvante behandeling met osimertinib versus placebo bij patiënten met gereseceerd, EGFR-gemuteerd, stadium IB-IIIA, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Eerder bleek uit de resultaten van de interimanalyse dat osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een veel betere ziektevrije overleving (DFS; HR 0,17).2 Nu laten de geüpdatete resultaten zien dat osimertinib ook na een twee jaar langere follow-up en in dezelfde mate geassocieerd was met een DFS-voordeel (HR 0,23).3 Opmerkelijk was de bevinding dat bij patiënten die stopten met osimertinib opvallend vaak een (progressieve) hersenlaesie werd geconstateerd. Ook op de lange termijn lijkt osimertinib dus het aantal (progressieve) hersenmetastasen te verminderen.
In de Nederlandse fase 2-INCREASE-studie onderzoekt men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab, ipilimumab plus gelijktijdige chemo-radiotherapie bij patiënten met (borderline) operabel T3-4N0-2 NSCLC, waaronder sulcus-superiortumoren. De behandeling bleek geassocieerd met een pathologisch complete respons (pCR) van 63%, bijna een verdubbeling vergeleken met de gepubliceerde pCR van gelijktijdige chemo-radiotherapie zonder neoadjuvante immunotherapie.4 Bovendien had de toevoeging van de immunotherapie geen nadelig effect op het aantal patiënten dat een resectie onderging en de incidentie van complicaties tijdens de chirurgie. Wel betreft het hier complexe interventies die bij voorkeur in een expertisecentrum moeten worden uitgevoerd.
Ook werden er nieuwe resultaten gepresenteerd met het HER2-specifieke antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Zo bleek uit de interimresultaten van de fase 2-DESTINY-Lung02-studie dat bij patiënten met eerder behandeld, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) 54% was met 5,4 mg/kg T-DXd (n=52) en 43% met 6,4 mg/kg T-DXd (n=28).5 Tegelijkertijd was het percentage patiënten met behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte (ILD) respectievelijk 5,9% en 14,0%. Op grond van de resultaten van de DESTINY-Lung02-studie registreerde de FDA recentelijk de dosering van 5,4 mg/kg T-DXd als monotherapie bij patiënten met HER2-gemuteerd, gemetastaseerd of inoperabel NSCLC na eerdere behandeling met systemische therapie.6 Verder bleek uit de fase 2-DESTINY-Lung01-studie dat behandeling met 5,4 (n=41) of 6,4 mg/kg T-DXd (n=49) geassocieerd was met een ORR van respectievelijk 34% en 27% bij patiënten met gemetastaseerd of inoperabel NSCLC dat HER2 tot overexpressie brengt.7 De mediane responsduur was respectievelijk 6,2 en 5,8 maanden. Er werd geen correlatie gevonden tussen de respons en de mate van HER2-overexpressie. Daarnaast was een belangrijke bevinding dat het percentage patiënten met ILD 4,9% was in het 5,4 mg/kg-cohort en 20,4% in het 6,4 mg/kg-cohort.
Belangrijk nieuws kwam er ook van de gerandomiseerde fase 3-CodeBreaK 200-studie naar de uitkomst van sotorasib versus docetaxel bij patiënten met KRAS-p.G12C-gemuteerd, gevorderd NSCLC na minimaal één eerdere behandeling. Uit deze studie bleek dat sotorasib vergeleken met docetaxel de progressievrije overleving significant verbeterde.8 Wel ging deze verbetering gepaard met een toename in diarree en levertoxiciteit.
Referenties
1. Swanton C, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
3. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
4. Bahce I, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S438-S447.
5. Goto K, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
6. FDA registratie Enhertu (trastuzumab deruxtecan) bij longkanker. Te raadplegen via fda.gov
7. Smit EF, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S448-S554.
8. Johnson ML, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1b/2-studie naar de uitkomst van chemotherapie plus een PD-1/CTLA-4-bispecifiek antilichaam bij patiënten met de novo NSCLC, en de vijfjaarsresultaten van de KEYNOTE-189- en -407-studie naar pembrolizumab plus chemotherapie bij patiënten met respectievelijk niet eerder behandeld, gemetastaseerd, niet of wel plaveiselcel NSCLC. Daarnaast bediscussieert hij onder andere de resultaten van de fase 3-IPSOS-studie naar de uitkomst van eerstelijns atezolizumab bij patiënten met gevorderd NSCLC die niet voor platinumbevattende chemotherapie in aanmerking kwamen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts