RLY-4008 is een selectieve en irreversibele remmer van oncogene FGFR2-fusies en -herschikkingen. In de ReFocus-studie liet een behandeling met een dagelijkse dosering van 70 mg van dit middel een objectief responspercentage van 88% zien bij patiënten met een cholangiocarcinoom. Het percentage ziektecontrole was zelfs 100%. Dr. Antoine Hollebecque (Villejuif, Frankrijk) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2022.
“Bij 10-15% van de patiënten met een intrahepatisch cholangiocarcinoom zijn fibroblast growth factor receptor (FGFR)2-fusies of -herschikkingen belangrijke oncogene drivers”, begon Antoine Hollebecque zijn presentatie. In tweede of latere behandellijn geven pan-FGFR-remmers objectieve responspercentages (ORR’s) tussen de 20 en 40%. Maar resistentiemutaties beperken het voordeel dat behaald kan worden met deze pan-FGFR-remmers. Hollebecque: “RLY-4008 is ontworpen om specifiek FGFR2 te remmen.” In de open-label fase 1/2-ReFocus-studie is deze FGFR2-remmer onderzocht bij patiënten met cholangiocarcinoom en andere solide tumoren.1 Het dosisescalatiedeel van de studie is voltooid en de aanbevolen dosering voor fase 2 (RP2D) is vastgesteld op 70 mg/dag. Het fase 2-expansiecohort loopt nog.
DCR van 100%
De gehele ReFocus-studiepopulatie bestond uit 195 patiënten. De analyse voor werkzaamheid focuste op 38 cholangiocarcinoompatiënten met FGFR2-fusies of -herschikkingen die niet eerder behandeld waren met een FGFR-remmer. Hiervan hadden zeventien patiënten de RP2D van 70 mg/dag ontvangen. De ORR was hoog: 63,2% in de groep patiënten die alle onderzochte doseringen had ontvangen en 88,2% bij de patiënten die behandeld waren met 70 mg/dag. Het percentage ziektecontrole (DCR) was 94,7% in de groep met alle doseringen en zelfs 100% in de RP2D-groep. “Het grootste deel van de patiënten met een respons wordt nog steeds behandeld, met aanhoudende responsen (71% voor alle doseringen)”, zei Hollebecque. De mediane duur van de blootstelling was 5,5 maanden en de mediane tijd tot respons 1,8 maanden.
Goede verdraagbaarheid
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (alle graden, bij ≥15% van de patiënten) in het veiligheidscohort van RP2D-patiënten (n=89) waren stomatitis (42%), nagelafwijkingen (43%), palmoplantaire erythrodysesthesie (35%), droge mond (25%), alopecia (26%) en dysgeusie (16%). Bij 42% moest de behandeling tijdelijk onderbroken worden en bij 27% was een dosisreductie nodig. “Slechts één patiënt staakte de behandeling wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen, wat de verdraagbaarheid van dit middel bevestigt”, aldus Hollebecque.
Hij concludeerde dat RLY-4008 hoge responspercentages en aanhoudende responsen laat zien bij patiënten met cholangiocarcinoom die niet eerder behandeld waren met een FGFR-remmer. “RLY-4008 heeft de potentie om het behandelparadigma voor deze patiënten te veranderen”, aldus Hollebecque.
Referentie
1. Hollebecque A, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Tijdens het ESMO Congress 2022 werd een zeer mooie studie gepresenteerd naar de behandeling van patiënten met een intrahepatisch cholangiocarcinoom en fibroblast growth factor receptor (FGFR)2-fusies of -herschikkingen. Voor deze patiënten hebben we voor de tweedelijnsbehandeling reeds een aantal pan-FGFR-remmers beschikbaar, waarbij de objectieve responspercentages (ORR’s) tussen 20 en 40% liggen. In de gepresenteerde studie werden patiënten behandeld met RLY-4008, een selectieve FGFR2-remmer die enkel bindt aan de FGFR2-receptor en niet aan andere FGFR-receptoren.1 Het betrof een fase 1-studie, dus het aantal patiënten is nog beperkt, maar de resultaten waren indrukwekkend. Voor alle geteste doseringen was de ORR 63%, dat is al heel hoog. Maar de subgroep van patiënten die de aanbevolen dosis voor verder onderzoek ontving, liet een ORR van 88% zien met een percentage ziektecontrole van maar liefst 100%. Nogmaals: het betreft een vroege studie en het expansiecohort wordt nog verder uitgebreid en hopelijk gaat er ook een gerandomiseerde studie volgen. Ik denk dat dit een middel is waar we in de toekomst nog meer over gaan horen.
Op dit moment hebben we nog geen doelgerichte therapie in tweede behandellijn beschikbaar voor patiënten met niet-resectabel/gemetastaseerd carcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang die HER2 tot expressie brengen. De eerder gepubliceerde DESTINY-Gastric01-studie, waarin patiënten gerandomiseerd werden naar trastuzumab deruxtecan (T-DXd) als derdelijnsbehandeling of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker, was duidelijk positief, maar dat betrof een Aziatische studie.2 Dit maakt het lastig de resultaten te vertalen naar onze Westerse populatie. Dat was een belangrijke reden om de DESTINY-Gastric02-studie te doen, een eenarmige studie naar T-DXd, overigens reeds als tweedelijnsbehandeling.3 Nu werden de geüpdatete resultaten wat betreft de ORR gepresenteerd; die was toegenomen van 38% naar 41,8%. Dat zijn al mooie data, maar belangrijker zijn de overlevingsdata. De mediane algehele overleving (OS) was lang: 12,1 maanden. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 5,6 maanden. Ik hoop dus van harte dat T-DXd beschikbaar zal komen voor onze patiënten.
Tot slot werden de resultaten gepresenteerd van de NEOPAN-studie bij patiënten met niet-resectabel, lokaal gevorderd pancreascarcinoom.4 Deze patiënten behandelen we in Nederland - denk ik - bijna allemaal met FOLFIRINOX. Dat doen we op basis van extrapolatie van de resultaten in gemetastaseerde setting. In de academische NEOPAN-studie werden patiënten behandeld met FOLFIRINOX of gemcitabine. De resultaten onderschrijven ons behandelbeleid. De PFS (de primaire uitkomstmaat) was 9,7 maanden met FOLFIRINOX en 7,5 maanden met gemcitabine. Helaas vertaalde dit zich niet in een OS-voordeel.
Referenties
1. Hollebecque A, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Shitara K, et al. N Engl J Med 2020;382:2419-30.
3. Ku G, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S555-S580.
4. Ducreux MP, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S592-S598.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook een drietal studies bij het hepatocellulair carcinoom (de LEAP-002 naar lenvatinib plus pembrolizumab, een studie naar de combinatie van camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib en de RATIONALE-301 naar tislelizumab versus sorafenib). Daarnaast gaan zij kort in op de Moonlight-studie naar chemotherapie plus nivolumab en ipilimumab versus inductiechemotherapie gevolgd door nivolumab en ipilimumab bij het gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.