Behandeling met twee kuren immunotherapie in de wachttijd tot de operatie was veilig en haalbaar en resulteerde in een pathologische respons bij bijna alle patiënten met mismatch-repair-deficiënt (dMMR) coloncarcinoom. Dr. Myriam Chalabi (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), die deze resultaten presenteerde tijdens het ESMO Congress 2022, denkt dat deze benadering in de toekomst standaardzorg zou kunnen worden.
Ongeveer 10-15% van de patiënten met coloncarcinoom heeft een mismatch-repair-deficiënte (dMMR) tumor. In een derde van deze gevallen is er een associatie met Lynch-syndroom. Bij 20-40% van de patiënten met stadium III-dMMR-tumoren keert de ziekte terug, ondanks adjuvante chemotherapie.
Neoadjuvante chemotherapie resulteert slechts bij 5-7% van de patiënten met dMMR-tumoren in een pathologisch complete respons (pCR). In de NICHE-1-studie bleek neoadjuvante immunotherapie zeer effectief te zijn bij patiënten met niet-gemetastaseerd dMMR-coloncarcinoom (n=32), met een pathologische respons bij 100% en een pCR bij 60%.1
NICHE-2
In de vervolgstudie, NICHE-2, werden patiënten met niet-gemetastaseerd, niet eerder behandeld dMMR-colonadenocarcinoom op dezelfde manier behandeld als in NICHE-1.2 In totaal zijn 112 patiënten behandeld. De patiënten kregen eerst een kuur nivolumab + ipilimumab, gevolgd door een kuur met alleen nivolumab, waarna ze geopereerd werden binnen zes weken na studieregistratie. De primaire uitkomstmaten waren de veiligheid en haalbaarheid, en de ziektevrije overleving (DFS) na drie jaar. De veiligheid en haalbaarheid werd beschouwd als succesvol als bij meer dan 95% van de patiënten de operatie tijdig plaatsvond (minder dan twee weken vertraging).
Veiligheid
Op basis van radiologische stadiëring was 87% van de tumoren stadium III, en 74% hoog risico op basis van T4 of N2 (48% met twee hoog-risico kenmerken). Bij 31% van de patiënten was sprake van onderliggend Lynch-syndroom. Ruim de helft van de patiënten (61%) kreeg te maken met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan waren van graad 1-2. Het vaakst kwamen voor: infusiereacties, droge mond, schildklierproblemen, vermoeidheid en griepachtige symptomen. Slechts vier patiënten hadden bijwerkingen van graad 3-4, en bij twee patiënten zorgden bijwerkingen voor meer dan twee weken vertraging van de operatie. “Alle patiënten in deze studie zijn inmiddels geopereerd, met 100% R0-resecties. De mediane tijd tussen de eerste immunotherapie en de operatie was slechts 5,4 weken”, vertelde Chalabi. “In totaal werd 98% van de patiënten tijdig geopereerd, waarmee de primaire uitkomstmaat van veiligheid werd behaald.”
Indrukwekkende respons
Bij 95% van de patiënten zagen de onderzoekers een diepe pathologische respons (≤10% residuele tumor), inclusief pCR bij 67% van de patiënten. “De geobserveerde pathologische regressie was compleet of bijna compleet bij bijna alle patiënten”, liet Chalabi zien met een vrijwel compleet blauwe watervalgrafiek. Slechts één patiënt had meer dan 50% residuele tumor. Veertien patiënten hadden nog positieve lymfeklieren, waarvan drie adjuvante chemotherapie kregen. Bij patiënten met Lynch-syndroom zagen de onderzoekers een numeriek hoger percentage pCR (78% versus 58% bij sporadische tumoren).
“Tot nu toe hebben we geen terugkeer van de ziekte gezien (mediane follow-up 13,1 maanden). In 2023 verwachten we data te hebben over de driejaars-DFS.” Chalabi denkt dat neoadjuvante immunotherapie een sterk potentieel heeft om standaardzorg te worden voor patiënten met dMMR-coloncarcinoom, waarbij ze mogelijkheden ziet voor orgaansparende benaderingen.
Referenties
1. Chalabi M, et al. Nat Med 2020;26:566-76.
2. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7): S808-S869.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De resultaten van de NICHE-studie, die dr. Myriam Chalabi (Antoni van Leeuwenhoek) liet zien tijdens het Presidential Symposium van het ESMO Congress 2022, waren zeer indrukwekkend.1 Patiënten met vroeg-stadium coloncarcinoom en microsatellietinstabiele (MSI) of mismatch-repair-deficiënte (dMMR) tumoren werden eerst heel kort behandeld met immunotherapie, en na vijf weken geopereerd. Er waren geen veiligheidsproblemen: geen grote bijwerkingen en patiënten werden op tijd geopereerd. De pathologische responsen waren indrukwekkend: 95% had een major en 67% een complete pathologische respons. Dit laat zich hopelijk vertalen in een goede ziektevrije overleving, waarvan de resultaten nog moeten komen. Het gaat nog om een single center studie; bredere studies zijn nodig om deze resultaten te bevestigen. Ook zou het goed zijn om beter te kijken naar de selectie van patiënten. Inmiddels lopen al internationale en vervolgstudies die deze behandeling mogelijk op korte termijn richting standaardzorg kunnen brengen.
In de CAIRO5-studie werd de resectabiliteit van levermetastasen beoordeeld door een panel.2 Dit is een mooie manier om consensus te verkrijgen en het zorgt voor een homogene groep patiënten in de studie. Bij patiënten met linkszijdige, RAS/BRAF-wildtype tumoren liet toevoeging van bevacizumab of panitumumab aan chemotherapie geen verschil zien in de progressievrije overleving (PFS; de primaire uitkomstmaat) of de kans op resectie. Wel was in de panitumumab-arm de responskans hoger, en ook werden diepere responsen gezien, maar dit vertaalde zich dus niet in een grotere kans op resectie of langere PFS. Op groepsniveau lijkt er dus geen meerwaarde te zijn om panitumumab te geven versus bevacizumab. Volgend jaar moet blijken of de diepte van de respons zich mogelijk wel gaat vertalen in algehele overleving.
De angiogeneseremmer fruquintinib is in China al vier jaar geregistreerd. Tot nu toe was niet duidelijk of dit ook toepasbaar was bij onze patiënten, voor wie we bevacizumab beschikbaar hebben. De FRESCO-2-studie is een wereldwijde, gerandomiseerde fase 3-studie in de vierde of latere lijn met een heel adequate populatie, waarin patiënten alle standaardlijnen van zorg moesten hebben gehad.3 De primaire uitkomstmaat werd behaald met een hazard ratio van 0,66. Met een mediane overleving van 4,8 maanden in de placeboarm en 7,3 maanden in de interventiearm was de absolute winst echter klein. Het middel werd goed verdragen. Opvallend was dat er geen verschil was in graad 3-toxiciteit tussen de beide armen, dit is dus voornamelijk toe te schrijven aan de ziekte zelf.
Referenties
1. Chalabi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7): S808-S869.
2. Bond MJ, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
3. Dasari NA, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7): S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies onder andere ook de SAMCO-PRODIGE54-studie naar immunotherapie in de tweede lijn en de ERMES-studie met cetuximab in de eerste lijn bij gemetastaseerd coloncarcinoom, de HIPECT4-studie met HIPEC bij lokaal gevorderd coloncarcinoom, en studies met doelgerichte therapie voor moleculair gedefinieerde subgroepen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.