Uit de resultaten van de fase 2-INCREASE-studie blijkt dat bij patiënten met (borderline) operabel, T3-4N0-2, niet-kleincellig longcarcinoom neoadjuvante behandeling met nivolumab, ipilimumab plus gelijktijdige chemo-radiotherapie gevolgd door chirurgie geassocieerd is met een pathologisch complete respons bij 63% en een major pathologische respons bij 79%. Daarnaast is de toxiciteit van deze behandeling acceptabel, zo bleek tijdens het ESMO Congress 2022 uit de presentatie van dr. Idris Bahce (Amsterdam UMC, Amsterdam).
“Chemo-radiotherapie met een platinadoublet en gelijktijdige radiotherapie is geassocieerd met een pathologisch complete respons (pCR) bij ongeveer 30% van de patiënten met (borderline) operabel, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 Daarnaast is aangetoond dat de toevoeging van nivolumab aan neoadjuvante chemotherapie de pCR verbetert bij patiënten met operabel stadium IB-IIIA-NSCLC”,2 aldus Idris Bahce.
In de eenarmige fase 2-INCREASE-studie onderzocht men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab, ipilimumab plus gelijktijdige chemo-radiotherapie bij patiënten met (borderline) operabel, T3-4N0-2, NSCLC. De coprimaire uitkomstmaten waren de pCR, de veiligheid en de major pathologische respons (MPR).
Veiligheid en pCR
Volgens Bahce blijkt uit de resultaten dat de neoadjuvante behandeling goed werd verdragen.3 “Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3 of 4 kwamen voor bij 67% van de 27 behandelde patiënten, immuungerelateerde bijwerkingen (irAE’s) van graad 3 of 4 bij 19% van de patiënten en geen van de patiënten overleed door een TRAE. Bij 7% van de patiënten werd de neoadjuvante immunotherapie wegens een bijwerking gestopt. De belangrijkste irAE’s waren dermatitis (41%), schildklieraandoeningen (33%), pneumonitis (11%), hepatitis (7%), pancreatitis en allergische reacties (beide 4%).” Bij geen van de patiënten werd de resectie niet uitgevoerd wegens bijwerkingen van de neoadjuvante behandeling.
Verder blijkt uit de resultaten dat in de intention-to-treat (ITT)-populatie de pCR 55% en de MPR 70% was. Bahce: “Genomisch onderzoek liet zien dat een aantal genetische afwijkingen die in eerder onderzoek al werden geassocieerd met primaire resistentie tegen immunotherapie, met name die in EGFR, STK11, ERBB2 en NRAS, ook teruggevonden werden bij patiënten met een incomplete pathologische respons, wat suggereert dat deze een mogelijk een rol spelen bij de resistentie.”
Radiologische respons
Uit een analyse van de radiologische respons bleek dat het objectieve responspercentage 15% was in de ITT-populatie en 12,5% bij geopereerde patiënten. Alle responsen waren partieel. Daarnaast had respectievelijk 81% en 87,5% van de patiënten stabiele ziekte, en één patiënt in de ITT-populatie progressieve ziekte. “Deze resultaten wijzen erop dat de radiologische respons een onderschatting was van de pathologische respons”, aldus Bahce.
Translationeel onderzoek liet zien dat het percentage geactiveerde CD8-positieve T-cellen in het perifere bloed na behandeling versus baseline significant toenam, met name bij patiënten met een complete respons. Daarnaast waren er significant meer geactiveerde CD8-positieve T-cellen aanwezig in de lymfeklieren van behandelde patiënten versus die van gematchte historische controles.
Referenties
1. Kernstine KH, et al. Ann Thorac Surg 2014;98:402-10.
2. Forde PM, et al. N Engl J Med 2022;386:1973-85.
3. Bahce I, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S438-S447.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, en Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden belangrijke resultaten gepresenteerd van klinische studies naar longkanker. Bijvoorbeeld van een omvangrijke studie naar de rol van luchtvervuiling bij het ontstaan van longkanker. Uit epidemiologisch onderzoek van de studie bleek dat er een duidelijke overlap is van gebieden met een hoge concentratie fijnstof en een hoge incidentie van kanker, met name long-, slokdarm- en maagkanker.1 Vervolgens lieten dierproeven zien dat verhoogde concentraties fijnstof in de lucht de tumorgenese bevorderde in EGFR- of KRAS-gedreven longkankermodellen. Dit proces was voor een belangrijk deel afhankelijk van ontstekingsfactoren, waaronder het pro-inflammatoire interleukine-1b. Kortom, er lijkt dus een verband te zijn tussen luchtverontreiniging en het ontstaan van longkanker.
Verder werden geüpdatete resultaten gepresenteerd van de fase 3-ADAURA-studie, waarin men de uitkomst onderzoekt van adjuvante behandeling met osimertinib versus placebo bij patiënten met gereseceerd, EGFR-gemuteerd, stadium IB-IIIA, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Eerder bleek uit de resultaten van de interimanalyse dat osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een veel betere ziektevrije overleving (DFS; HR 0,17).2 Nu laten de geüpdatete resultaten zien dat osimertinib ook na een twee jaar langere follow-up en in dezelfde mate geassocieerd was met een DFS-voordeel (HR 0,23).3 Opmerkelijk was de bevinding dat bij patiënten die stopten met osimertinib opvallend vaak een (progressieve) hersenlaesie werd geconstateerd. Ook op de lange termijn lijkt osimertinib dus het aantal (progressieve) hersenmetastasen te verminderen.
In de Nederlandse fase 2-INCREASE-studie onderzoekt men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab, ipilimumab plus gelijktijdige chemo-radiotherapie bij patiënten met (borderline) operabel T3-4N0-2 NSCLC, waaronder sulcus-superiortumoren. De behandeling bleek geassocieerd met een pathologisch complete respons (pCR) van 63%, bijna een verdubbeling vergeleken met de gepubliceerde pCR van gelijktijdige chemo-radiotherapie zonder neoadjuvante immunotherapie.4 Bovendien had de toevoeging van de immunotherapie geen nadelig effect op het aantal patiënten dat een resectie onderging en de incidentie van complicaties tijdens de chirurgie. Wel betreft het hier complexe interventies die bij voorkeur in een expertisecentrum moeten worden uitgevoerd.
Ook werden er nieuwe resultaten gepresenteerd met het HER2-specifieke antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Zo bleek uit de interimresultaten van de fase 2-DESTINY-Lung02-studie dat bij patiënten met eerder behandeld, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) 54% was met 5,4 mg/kg T-DXd (n=52) en 43% met 6,4 mg/kg T-DXd (n=28).5 Tegelijkertijd was het percentage patiënten met behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte (ILD) respectievelijk 5,9% en 14,0%. Op grond van de resultaten van de DESTINY-Lung02-studie registreerde de FDA recentelijk de dosering van 5,4 mg/kg T-DXd als monotherapie bij patiënten met HER2-gemuteerd, gemetastaseerd of inoperabel NSCLC na eerdere behandeling met systemische therapie.6 Verder bleek uit de fase 2-DESTINY-Lung01-studie dat behandeling met 5,4 (n=41) of 6,4 mg/kg T-DXd (n=49) geassocieerd was met een ORR van respectievelijk 34% en 27% bij patiënten met gemetastaseerd of inoperabel NSCLC dat HER2 tot overexpressie brengt.7 De mediane responsduur was respectievelijk 6,2 en 5,8 maanden. Er werd geen correlatie gevonden tussen de respons en de mate van HER2-overexpressie. Daarnaast was een belangrijke bevinding dat het percentage patiënten met ILD 4,9% was in het 5,4 mg/kg-cohort en 20,4% in het 6,4 mg/kg-cohort.
Belangrijk nieuws kwam er ook van de gerandomiseerde fase 3-CodeBreaK 200-studie naar de uitkomst van sotorasib versus docetaxel bij patiënten met KRAS-p.G12C-gemuteerd, gevorderd NSCLC na minimaal één eerdere behandeling. Uit deze studie bleek dat sotorasib vergeleken met docetaxel de progressievrije overleving significant verbeterde.8 Wel ging deze verbetering gepaard met een toename in diarree en levertoxiciteit.
Referenties
1. Swanton C, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
3. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
4. Bahce I, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S438-S447.
5. Goto K, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
6. FDA registratie Enhertu (trastuzumab deruxtecan) bij longkanker. Te raadplegen via fda.gov
7. Smit EF, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S448-S554.
8. Johnson ML, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1b/2-studie naar de uitkomst van chemotherapie plus een PD-1/CTLA-4-bispecifiek antilichaam bij patiënten met de novo NSCLC, en de vijfjaarsresultaten van de KEYNOTE-189- en -407-studie naar pembrolizumab plus chemotherapie bij patiënten met respectievelijk niet eerder behandeld, gemetastaseerd, niet of wel plaveiselcel NSCLC. Daarnaast bediscussieert hij onder andere de resultaten van de fase 3-IPSOS-studie naar de uitkomst van eerstelijns atezolizumab bij patiënten met gevorderd NSCLC die niet voor platinumbevattende chemotherapie in aanmerking kwamen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts