Exploratieve analyses van genomische biomarkers in het bloed van patiënten uit de JAVELIN Bladder 100-studie laten een relatie zien tussen de afwezigheid van de POU2F2-chromatinelus en de vorming van tertiaire lymfoïde structuren, en een trend voor betere overleving met onderhoudsbehandeling met avelumab. Deze resultaten presenteerde dr. Thomas Powles (Londen, Verenigd Koninkrijk) tijdens het ESMO Congress 2022.
In de JAVELIN Bladder 100-studie resulteerde onderhoud met avelumab na eerstelijnschemotherapie in een overlevingsvoordeel voor patiënten met gevorderd urotheelcarcinoom.1 De tumor mutational burden (TMB) en tumorimmuunactiviteit bleken in retrospectieve analyses geassocieerd te zijn met dit overlevingsvoordeel.2 Tertiaire lymfoïde structuren (TLS) zijn gebiedjes van ectopisch lymfoïd weefsel die ontstaan in ontstoken weefsels en ook in tumoren. Ze bestaan uit een mix van verschillende immuuncellen. Gebieden met verhoogde JAVELIN-immuunscores bleken te overlappen met TLS.
Chromatinelussen
Om meer inzicht te krijgen in het mechanisme van antitumorimmuunactiviteit richtten Thomas Powles en collega’s zich op gastheerimmuunfactoren in circulerende witte bloedcellen. De chromatinestructuur speelt een cruciale rol in de regulering van genexpressie. Daarom gebruikten de onderzoekers het EpiSwitch-platform, waarmee de aan- of afwezigheid van ruim 900 geannoteerde chromatinelussen kan worden bepaald, resulterend in een chromatin conformation signature (CCS). Op deze manier analyseerden ze de genomische architectuur van witte bloedcellen uit het bloed van ruim de helft van de patiënten in de JAVELIN 100-studie.
“We keken eerst naar de correlatie tussen de aan- of afwezigheid van chromatinelussen en de JAVELIN-immuunscores. Afwezigheid van de POU2F2-lus was sterk geassocieerd met de T-effectorsignatuur”, vertelde Powles.3 “Van deze transcriptiefactor is niet veel bekend, maar het lijkt wel een belangrijke regulator te zijn van de respons van B-cellen op T-cellen, en is mogelijk betrokken bij de vorming van TLS.” Afwezigheid van de POU2F2-lus bleek geassocieerd te zijn met hogere expressie van POU2F2, en meer aanwezigheid van TLS en dendritische cellen. POU2F2-expressie was positief gecorreleerd aan de JAVELIN-immuunscore en TLS-signatuur.
Betere overleving
Vervolgens keken de onderzoekers welk effect dit had op de uitkomsten in de JAVELIN 100-studie. “We zagen een trend naar betere overleving met onderhoudsbehandeling met avelumab bij patiënten met een hoge POU2F2-expressie, of bij afwezigheid van de POU2F2-lus.” Van de patiënten met lage TMB (non-responders) bleek afwezigheid van de POU2F2-lus een groep aan te kunnen wijzen die mogelijk wel voordeel heeft van avelumabonderhoudsbehandeling. “Dit kunnen we onderzoeken met bloed, zonder weefsel nodig te hebben.”
Powles benadrukte dat dit exploratieve analyses zijn en dat verdere statistische validatie nodig is. “We hebben laten zien dat TLS relevant lijken te zijn voor uitkomsten in de JAVELIN 100-studie, en we hebben uit circulerende witte bloedcellen de POU2F2-lus geïdentificeerd als mogelijk relevante factor voor het voorspellen van uitkomsten. In nog lopend onderzoek hebben we zeven chromatinelussen geïdentificeerd waarmee we een signatuur zouden kunnen maken om de nauwkeurigheid te verbeteren. De predispositie voor de vorming van TLS als reactie op ontstekingsstimuli kan een gastheerfactor zijn die de respons op checkpointremmers beïnvloedt. Het samenbrengen van circulerende en op tumoren gebaseerde biomarkers is een interessant gebied voor de toekomst.”
Referenties
1. Powles T, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl_6):487-487.
2. Powles T, et al. Nat Med 2021;27:2200-11.
3. Powles T, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S LBA74.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
