Tijdens het eerste Presidential Symposium van het ESMO Congress 2022 presenteerde prof. dr. Charles Swanton (Londen, Verenigd Koninkrijk) aanwijzingen voor een nieuw mechanisme voor het ontstaan van longkanker bij niet-rokers. Volgens dit mechanisme induceert fijnstof als ‘promotor’ een interleukine 1b-geassocieerd, inflammatoir milieu in de longen van gezonde niet-rokers. Dit milieu resulteert vervolgens in een stamcel-geassocieerd transcriptieprofiel en klonale expansie van in de gezonde long aanwezige, epitheliale cellen met een drivermutatie in bijvoorbeeld EGFR of KRAS.
Welke mechanismen ten grondslag liggen aan het ontstaan van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij mensen die nooit hebben gerookt is onvoldoende begrepen. Zo hebben deze patiënten gewoonlijk weinig mutaties en geen duidelijk carcinogeen-geïnduceerd mutatieprofiel.1
Luchtverontreinigende fijnstof van maximaal 2,5 mm (PM2,5) wordt gezien als een risicofactor voor NSCLC. Hoewel het onderliggende mechanisme onduidelijk is, zou volgens het tumour promotion model PM2,5 kunnen fungeren als een ‘promotor’ en klonale expansie en tumorgenese kunnen induceren bij premaligne cellen met een reeds bestaande drivermutatie, de ‘initiator’. Als PM2,5 bijvoorbeeld het ontstaan van EGFR-gedreven longkanker zou ‘promoten’ bij niet-rokers, zou het aan drie criteria moeten voldoen: 1) er zou een geografische relatie moeten zijn tussen PM2,5-luchtvervuilingsniveaus en de incidentie van EGFR-gemuteerd NSCLC, 2) PM2,5 zou de tumorgenese van EGFR-gemuteerde cellen moeten bevorderen en 3) normaal longweefsel zou reeds bestaande, EGFR-gemuteerde cellen moeten bevatten.
Om de relatie tussen PM2,5 en NSCLC te onderzoeken, analyseerden Swanton en collega’s de gegevens en materiaal van onder andere 463.679 patiënten met kanker die participeerden in de UK Biobank. Daarnaast voerden ze moleculaire analyses uit op longweefsel van mensen en muizen die al dan niet blootgesteld waren aan PM2,5 en onderzochten ze de rol van PM2,5 bij het ontstaan van longkanker in proefdieren.
Verhoogd risico
De resultaten lieten zien dat verhoogde blootstelling aan PM2,5 geassocieerd was met een significant verhoogd risico op zeven vormen van kanker, waaronder longkanker (p<0,001).2 Daarnaast bleek dat toenemende PM2,5-spiegels geassocieerd waren met een verhoogd risico op EGFR-gemuteerd NSCLC in onder andere het Verenigd Koninkrijk, Zuid-Korea en Taiwan.
Onderzoek bij muizen met EGFR- of KRAS-mutaties liet zien dat blootstelling aan toenemende hoeveelheden PM2,5 correleerde met een groter aantal longtumoren. Ook induceerde blootstelling aan PM2,5 een interleukine 1b (IL-1b)-geassocieerd inflammatoir fenotype in de longen van muizen met wildtype of gemuteerd EGFR. Tegelijkertijd induceerde deze blootstelling een transcriptieprofiel van alveolaire type 2-cellen, die gezien worden als de voorlopercellen van adenocarcinoom van de long.3 Dit transcriptieprofiel vertoonde bovendien grote overeenkomsten met het transcriptieprofiel in de longen van gezonde niet-rokers die twee uur werden blootgesteld aan het PM2,5-niveau van steden met aanzienlijke luchtverontreiniging.
Ook bleek uit onderzoek met organoïdmodellen voor longkanker dat PM2,5 stamceleigenschappen induceerde in EGFR-gemuteerde, maar niet in wildtype organoïden.
Aanvullend onderzoek suggereerde vervolgens dat IL-1b een essentiële factor is in PM2,5-geinduceerde longkanker, aangezien toediening van anti-IL-1b het ontstaan van longtumoren volledig onderdrukte in EGFR-gemuteerde muizen die waren blootgesteld aan PM2,5. Een ondersteunende bevinding is dat uit de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-CANTOS-studie bleek dat de IL-1b-remmer canakinumab versus placebo geassocieerd was met een significant verminderde incidentie van longkanker bij patiënten met atherosclerose.4
Ten slotte bleek uit moleculaire analyses dat EGFR- en KRAS-drivermutaties aanwezig waren in respectievelijk 15% en 53% van 78 gezonde longweefsels. Aanvullende analyses lieten verder zien dat in de gezonde longen van niet-rokers de incidentie van kankergeassocieerde mutaties correleerde met de leeftijd.
Referenties
1. Sun S, et al. Nat Rev Cancer 2007;7:778-90.
2. Swanton C, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
3. Sainz de Aja J, et al. J Intern Med 2021;289:629-35.
4. Ridker PM, et al. Lancet 2017;390:1833-42.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, en Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden belangrijke resultaten gepresenteerd van klinische studies naar longkanker. Bijvoorbeeld van een omvangrijke studie naar de rol van luchtvervuiling bij het ontstaan van longkanker. Uit epidemiologisch onderzoek van de studie bleek dat er een duidelijke overlap is van gebieden met een hoge concentratie fijnstof en een hoge incidentie van kanker, met name long-, slokdarm- en maagkanker.1 Vervolgens lieten dierproeven zien dat verhoogde concentraties fijnstof in de lucht de tumorgenese bevorderde in EGFR- of KRAS-gedreven longkankermodellen. Dit proces was voor een belangrijk deel afhankelijk van ontstekingsfactoren, waaronder het pro-inflammatoire interleukine-1b. Kortom, er lijkt dus een verband te zijn tussen luchtverontreiniging en het ontstaan van longkanker.
Verder werden geüpdatete resultaten gepresenteerd van de fase 3-ADAURA-studie, waarin men de uitkomst onderzoekt van adjuvante behandeling met osimertinib versus placebo bij patiënten met gereseceerd, EGFR-gemuteerd, stadium IB-IIIA, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Eerder bleek uit de resultaten van de interimanalyse dat osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een veel betere ziektevrije overleving (DFS; HR 0,17).2 Nu laten de geüpdatete resultaten zien dat osimertinib ook na een twee jaar langere follow-up en in dezelfde mate geassocieerd was met een DFS-voordeel (HR 0,23).3 Opmerkelijk was de bevinding dat bij patiënten die stopten met osimertinib opvallend vaak een (progressieve) hersenlaesie werd geconstateerd. Ook op de lange termijn lijkt osimertinib dus het aantal (progressieve) hersenmetastasen te verminderen.
In de Nederlandse fase 2-INCREASE-studie onderzoekt men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab, ipilimumab plus gelijktijdige chemo-radiotherapie bij patiënten met (borderline) operabel T3-4N0-2 NSCLC, waaronder sulcus-superiortumoren. De behandeling bleek geassocieerd met een pathologisch complete respons (pCR) van 63%, bijna een verdubbeling vergeleken met de gepubliceerde pCR van gelijktijdige chemo-radiotherapie zonder neoadjuvante immunotherapie.4 Bovendien had de toevoeging van de immunotherapie geen nadelig effect op het aantal patiënten dat een resectie onderging en de incidentie van complicaties tijdens de chirurgie. Wel betreft het hier complexe interventies die bij voorkeur in een expertisecentrum moeten worden uitgevoerd.
Ook werden er nieuwe resultaten gepresenteerd met het HER2-specifieke antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Zo bleek uit de interimresultaten van de fase 2-DESTINY-Lung02-studie dat bij patiënten met eerder behandeld, HER2-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) 54% was met 5,4 mg/kg T-DXd (n=52) en 43% met 6,4 mg/kg T-DXd (n=28).5 Tegelijkertijd was het percentage patiënten met behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte (ILD) respectievelijk 5,9% en 14,0%. Op grond van de resultaten van de DESTINY-Lung02-studie registreerde de FDA recentelijk de dosering van 5,4 mg/kg T-DXd als monotherapie bij patiënten met HER2-gemuteerd, gemetastaseerd of inoperabel NSCLC na eerdere behandeling met systemische therapie.6 Verder bleek uit de fase 2-DESTINY-Lung01-studie dat behandeling met 5,4 (n=41) of 6,4 mg/kg T-DXd (n=49) geassocieerd was met een ORR van respectievelijk 34% en 27% bij patiënten met gemetastaseerd of inoperabel NSCLC dat HER2 tot overexpressie brengt.7 De mediane responsduur was respectievelijk 6,2 en 5,8 maanden. Er werd geen correlatie gevonden tussen de respons en de mate van HER2-overexpressie. Daarnaast was een belangrijke bevinding dat het percentage patiënten met ILD 4,9% was in het 5,4 mg/kg-cohort en 20,4% in het 6,4 mg/kg-cohort.
Belangrijk nieuws kwam er ook van de gerandomiseerde fase 3-CodeBreaK 200-studie naar de uitkomst van sotorasib versus docetaxel bij patiënten met KRAS-p.G12C-gemuteerd, gevorderd NSCLC na minimaal één eerdere behandeling. Uit deze studie bleek dat sotorasib vergeleken met docetaxel de progressievrije overleving significant verbeterde.8 Wel ging deze verbetering gepaard met een toename in diarree en levertoxiciteit.
Referenties
1. Swanton C, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
3. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
4. Bahce I, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S438-S447.
5. Goto K, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
6. FDA registratie Enhertu (trastuzumab deruxtecan) bij longkanker. Te raadplegen via fda.gov
7. Smit EF, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S448-S554.
8. Johnson ML, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1b/2-studie naar de uitkomst van chemotherapie plus een PD-1/CTLA-4-bispecifiek antilichaam bij patiënten met de novo NSCLC, en de vijfjaarsresultaten van de KEYNOTE-189- en -407-studie naar pembrolizumab plus chemotherapie bij patiënten met respectievelijk niet eerder behandeld, gemetastaseerd, niet of wel plaveiselcel NSCLC. Daarnaast bediscussieert hij onder andere de resultaten van de fase 3-IPSOS-studie naar de uitkomst van eerstelijns atezolizumab bij patiënten met gevorderd NSCLC die niet voor platinumbevattende chemotherapie in aanmerking kwamen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts