Behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten resulteerde in een significante verbetering van de progressievrije overleving ten opzichte van ipilimumab bij patiënten met gevorderd melanoom. Dat blijkt uit de resultaten van de eerste gerandomiseerde fase 3-studie met T-celtherapie bij solide tumoren, die prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2022.
Immuuncheckpointremmers hebben de uitkomsten van patiënten met gevorderd melanoom revolutionair verbeterd. Maar nog steeds overlijdt ongeveer de helft van de patiënten met uitgezaaide ziekte binnen vijf jaar na diagnose, dus is er behoefte aan nieuwe, effectieve behandelingen.
Een nieuwe ontwikkeling is behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). Deze worden geoogst uit een chirurgisch verwijderde laesie, en met interleukine-2 (IL-2) in kweek snel vermeerderd tot miljarden cellen. Na lymfodepletie middels chemotherapie krijgt de patiënt de geëxpandeerde TIL’s terug via infusie, samen met een hoge dosis IL-2.
Eerste gerandomiseerde studie
Diverse fase 1/2-studies hebben veelbelovende responspercentages laten zien met TIL’s bij gevorderd melanoom, maar tot nu toe ontbreekt bewijs uit gerandomiseerde fase 3-studies. John Haanen presenteerde in Parijs de resultaten van de eerste gerandomiseerde studie met T-celtherapie in solide tumoren.1
In deze multicenter, open-label fase 3-studie includeerden de onderzoekers 168 patiënten met niet-resectabel stadium IIIC- of IV-melanoom die progressie vertoonden na maximaal één systemische therapie. De meerderheid van hen (86%) was refractair voor anti-PD-1-behandeling. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met TIL’s of ipilimumab, een standaard behandeloptie in de tweede lijn bij gemetastaseerd melanoom. De progressievrije overleving (PFS) in de intention-to-treat-populatie vormde de primaire uitkomstmaat.
Verbeterde PFS
“Na een mediane follow-up van 33 maanden resulteerde behandeling met TIL’s in 50% reductie van het risico op recidief of overlijden ten opzichte van behandeling met ipilimumab”, meldde Haanen. De mediane PFS met TIL’s was 7,2 maanden versus 3,1 maanden met ipilimumab (HR 0,50; 95% BI 0,35-0,72; p<0,001). Het PFS-voordeel van behandeling met TIL’s was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen.
In totaal vertoonde 49% van de patiënten in de TIL-groep een objectieve respons en 20% een complete respons, in vergelijking met 21% objectieve respons en 7% complete respons in de ipilimumabgroep. In de TIL-groep had 68% van de patiënten klinisch voordeel (complete of partiële respons, of stabiele ziekte), in de ipilimumabgroep 39%.
“We zagen ook een duidelijke trend naar verbetering van de algehele overleving (OS), met een mediane OS van 25,8 maanden voor TIL-behandelde patiënten versus 18,9 maanden voor de patiënten behandeld met ipilimumab”, aldus Haanen. Dit verschil was niet statistisch significant (HR 0,83; p=0,39), maar daarvoor was de studie ook niet gepowered, en de OS-data zijn nog niet matuur.
Nieuwe behandeloptie
“Naar ons idee waren de bijwerkingen absoluut beheersbaar”, vond Haanen. Wel wees hij erop dat alle patiënten in de TIL-groep te maken kregen met bijwerkingen van graad 3 of hoger, tegenover 57% van de patiënten in de ipilimumabgroep. In de TIL-groep waren de meeste bijwerkingen toe te schrijven aan chemotherapie of IL-2. De scores voor de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven waren significant hoger bij de patiënten die werden behandeld met TIL’s.
“TIL’s zouden een nieuwe behandeloptie kunnen worden voor patiënten met gevorderd melanoom”, denkt Haanen.
Referentie
1. Haanen JB, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden er belangrijke resultaten gepresenteerd van nieuwe behandelingen bij patiënten met melanoom. Bijvoorbeeld van de Nederlands-Deense, onderzoekergeïnitieerde, multicenter, open-label fase 3-studie waarin men de uitkomst onderzocht van een eenmalige behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) versus ipilimumab bij patiënten met inoperabel, stadium IIIC- of IV-melanoom die progressie vertoonden na maximaal één systemische therapie, met name (86%) PD-1-remmers. Infusie van de TIL’s werd voorafgegaan door niet-myeloablatieve chemotherapie en gevolgd door een hoge dosis interleukine-2 (IL-2). Na een mediane follow-up van 33 maanden bleek dat behandeling met TIL’s vergeleken met ipilimumab geassocieerd was met een reductie van 50% op progressie of overlijden.1 Daarnaast had 49% van de patiënten die waren behandeld met de TIL’s een objectieve respons, waarvan 20% een complete respons, versus respectievelijk 21% en 7% met ipilimumab. Hoewel alle patiënten in de TIL-groep bijwerkingen van graad 3 of hoger hadden, vooral als gevolg van de chemotherapie en hoge dosis IL-2, waren deze bijwerkingen bij de overgrote meerderheid van de patiënten verdwenen tegen de tijd dat ze uit het ziekenhuis ontslagen werden. In de ipilimumabgroep had 57% van de patiënten bijwerkingen van graad 3 of hoger. Het Zorginstituut buigt zich momenteel over de vraag of de behandeling met TIL’s bij patiënten met progressief, inoperabel, gevorderd melanoom opgenomen kan worden in het basispakket.
Verder was er aandacht voor de driearmige, gerandomiseerde fase 2-IMMUNED-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante behandeling met nivolumab alleen of in combinatie met ipilimumab versus placebo bij patiënten met stadium IV-melanoom zonder aantoonbare ziekte na lokale behandeling. Uit eerdere resultaten van deze studie bleek dat nivolumab met of zonder ipilimumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving.2 Nu bleek uit de gepresenteerde resultaten dat nivolumab met of zonder ipilimumab versus placebo ook geassocieerd is met een significant betere algehele overleving (OS).3 De vierjaars-OS was 84%, 73% en 63% met respectievelijk de combinatiebehandeling, nivolumab alleen en placebo. Hoewel dit een positief resultaat is, vind ik het lastig te interpreteren, met name omdat het verschil in OS tussen nivolumab plus ipilimumab en nivolumab alleen veel groter was dan in de vergelijkbare CheckMate 067-studie werd gezien.4 Daarnaast waren de patiëntengroepen van de IMMUNED-studie vrij beperkt van omvang: vijftig tot zestig patiënten. Hoewel we moeten afwachten of deze behandeling practice changing is, lijkt de combinatiebehandeling van mogelijke waarde voor deze kleine patiëntenpopulatie.
In de onderzoekergeïnitieerde fase 2-SWOG S1801-studie vergeleek men bij patiënten met stadium IIIB/IV-melanoom de uitkomst van neoadjuvante behandeling met drie cycli pembrolizumab gevolgd door chirurgie en adjuvante behandeling met vijftien cycli pembrolizumab versus chirurgie en achttien cycli pembrolizumab. Uit de resultaten bleek dat de perioperatieve behandeling met pembrolizumab vergeleken met de adjuvante behandeling geassocieerd was met een significant betere gebeurtenisvrije overleving (EFS).5 De tweejaars-EFS was 72% met de perioperatieve behandeling versus 49% met de adjuvante behandeling, een indrukwekkend verschil dat me practice changing lijkt.
Referenties
1. Haanen JB, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Zimmer L, et al. Lancet 2020;395:1558-68.
3. Schadendorf D, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S356-S409.
4. Larkin J, et al. N Engl J Med 2019;381:1535-46.
5. Patel SP, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studieresultaten ook de vijfjaarsresultaten van neoadjuvante behandeling met talimogene laherparepvec (T-VEC) bij patiënten met resectabel stadium IIIB-IV-melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts