Zorgt een neoadjuvante behandeling met een PD-1-remmer bij resectabel melanoom voor een verbetering van de antitumorrespons, of stelt het chirurgie alleen maar uit? Deze vraag stond aan de basis van de SWOG S1801-studie. In haar presentatie tijdens het tweede Presidential Symposium van het ESMO Congress 2022 liet dr. Sapna Patel (Houston, Verenigde Staten) zien dat neoadjuvant pembrolizumab inderdaad zorgt voor een betere eventvrije overleving dan adjuvant pembrolizumab bij resectabel stadium III/IV-melanoom.
De rationale voor een adjuvante behandeling met een PD-1-remmer bij patiënten met hoog-risicomelanoom is dat de immunotherapie antitumor-T-cellen in micrometastasen kan activeren, legde Sapna Patel uit. Het neoadjuvant toedienen van een PD-1-remmer kan daarentegen zowel lokaal als op afstand een immuunrespons induceren. “Om de hypothese te testen dat pembrolizumab in neoadjuvante setting een betere eventvrije overleving (EFS) tot gevolg heeft dan adjuvante toediening van dezelfde therapie, is de fase 2-SWOG S1801-studie opgezet.” In totaal werden 313 patiënten met resectabel stadium IIIB/IV-melanoom 1:1 gerandomiseerd naar een adjuvante behandeling met chirurgie gevolgd door achttien cycli pembrolizumab of een neoadjuvante behandeling met drie cycli pembrolizumab voorafgaand aan chirurgie, gevolgd door vijftien cycli pembrolizumab in adjuvante setting.1 De primaire uitkomstmaat was de EFS.
Complete responsen
“Na een mediane follow-up van 14,7 maanden hadden de benodigde 104 events voor deze studie plaatsgevonden”, zei Patel. “De EFS was langer in de arm met neoadjuvante behandeling dan in de arm met adjuvante behandeling (HR 0,58; 95% BI 0,39-0,87; p=0,004). De tweejaars-EFS was 72% met de neoadjuvante behandeling versus 49% met de adjuvante behandeling.” In totaal overleden veertien patiënten in de neoadjuvant behandelde arm en 22 in de arm met adjuvante behandeling. “Met dit beperkte aantal overlijdens is de algehele overleving op dit moment niet statistisch significant verschillend tussen beide studiearmen”, aldus Patel. In de arm met neoadjuvante behandeling had 21% van de patiënten voor wie pathologieverslagen ingediend waren, een pathologisch complete respons (op basis van lokale beoordeling).
Timing van events
In de adjuvant behandelde arm trad bij 21 patiënten een event op tijdens de periode van chirurgie. In de neoadjuvante arm werden veertien events in de periode van de neoadjuvante behandeling gerapporteerd, en veertien in de periode van chirurgie. De overige events traden voornamelijk op tijdens de adjuvante periode in de adjuvant behandelde arm (67 versus 38 tijdens de adjuvante periode in de neoadjuvant behandelde arm).
Het percentage behandelingsgerelateerde bijwerkingen was vergelijkbaar tussen beide studiearmen; pembrolizumab in neoadjuvante setting had geen toename van bijwerkingen tijdens de peri-operatieve periode tot gevolg.
“Vergeleken met dezelfde behandeling die volledig in de adjuvante setting wordt gegeven, verbetert neoadjuvant pembrolizumab gevolgd door adjuvant pembrolizumab de EFS bij resectabel melanoom”, concludeerde Patel.
Referentie
1. Patel SP, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden er belangrijke resultaten gepresenteerd van nieuwe behandelingen bij patiënten met melanoom. Bijvoorbeeld van de Nederlands-Deense, onderzoekergeïnitieerde, multicenter, open-label fase 3-studie waarin men de uitkomst onderzocht van een eenmalige behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) versus ipilimumab bij patiënten met inoperabel, stadium IIIC- of IV-melanoom die progressie vertoonden na maximaal één systemische therapie, met name (86%) PD-1-remmers. Infusie van de TIL’s werd voorafgegaan door niet-myeloablatieve chemotherapie en gevolgd door een hoge dosis interleukine-2 (IL-2). Na een mediane follow-up van 33 maanden bleek dat behandeling met TIL’s vergeleken met ipilimumab geassocieerd was met een reductie van 50% op progressie of overlijden.1 Daarnaast had 49% van de patiënten die waren behandeld met de TIL’s een objectieve respons, waarvan 20% een complete respons, versus respectievelijk 21% en 7% met ipilimumab. Hoewel alle patiënten in de TIL-groep bijwerkingen van graad 3 of hoger hadden, vooral als gevolg van de chemotherapie en hoge dosis IL-2, waren deze bijwerkingen bij de overgrote meerderheid van de patiënten verdwenen tegen de tijd dat ze uit het ziekenhuis ontslagen werden. In de ipilimumabgroep had 57% van de patiënten bijwerkingen van graad 3 of hoger. Het Zorginstituut buigt zich momenteel over de vraag of de behandeling met TIL’s bij patiënten met progressief, inoperabel, gevorderd melanoom opgenomen kan worden in het basispakket.
Verder was er aandacht voor de driearmige, gerandomiseerde fase 2-IMMUNED-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante behandeling met nivolumab alleen of in combinatie met ipilimumab versus placebo bij patiënten met stadium IV-melanoom zonder aantoonbare ziekte na lokale behandeling. Uit eerdere resultaten van deze studie bleek dat nivolumab met of zonder ipilimumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving.2 Nu bleek uit de gepresenteerde resultaten dat nivolumab met of zonder ipilimumab versus placebo ook geassocieerd is met een significant betere algehele overleving (OS).3 De vierjaars-OS was 84%, 73% en 63% met respectievelijk de combinatiebehandeling, nivolumab alleen en placebo. Hoewel dit een positief resultaat is, vind ik het lastig te interpreteren, met name omdat het verschil in OS tussen nivolumab plus ipilimumab en nivolumab alleen veel groter was dan in de vergelijkbare CheckMate 067-studie werd gezien.4 Daarnaast waren de patiëntengroepen van de IMMUNED-studie vrij beperkt van omvang: vijftig tot zestig patiënten. Hoewel we moeten afwachten of deze behandeling practice changing is, lijkt de combinatiebehandeling van mogelijke waarde voor deze kleine patiëntenpopulatie.
In de onderzoekergeïnitieerde fase 2-SWOG S1801-studie vergeleek men bij patiënten met stadium IIIB/IV-melanoom de uitkomst van neoadjuvante behandeling met drie cycli pembrolizumab gevolgd door chirurgie en adjuvante behandeling met vijftien cycli pembrolizumab versus chirurgie en achttien cycli pembrolizumab. Uit de resultaten bleek dat de perioperatieve behandeling met pembrolizumab vergeleken met de adjuvante behandeling geassocieerd was met een significant betere gebeurtenisvrije overleving (EFS).5 De tweejaars-EFS was 72% met de perioperatieve behandeling versus 49% met de adjuvante behandeling, een indrukwekkend verschil dat me practice changing lijkt.
Referenties
1. Haanen JB, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Zimmer L, et al. Lancet 2020;395:1558-68.
3. Schadendorf D, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S356-S409.
4. Larkin J, et al. N Engl J Med 2019;381:1535-46.
5. Patel SP, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studieresultaten ook de vijfjaarsresultaten van neoadjuvante behandeling met talimogene laherparepvec (T-VEC) bij patiënten met resectabel stadium IIIB-IV-melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts