In de fase 3-BREAKWATER-studie onderzoekt men de effectiviteit en veiligheid van encorafenib plus cetuximab in combinatie met mFOLFOX6 voor de eerstelijnsbehandeling bij patiënten met BRAFV600E-gemuteerd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Tijdens het ESMO Congress 2022 presenteerde dr. Josep Tabernero (Barcelona, Spanje) de resultaten van de BREAKWATER safety lead-in-studie. Hieruit bleek de combinatiebehandeling geassocieerd met een verdraagbare toxiciteit en een veelbelovende antitumoractiviteit.
De BRAFV600E-mutatie komt voor bij ongeveer 8-12% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) en is geassocieerd met een slechte prognose. Op basis van de fase 3-BEACON-studie is encorafenib plus cetuximab (EC) geregistreerd voor de behandeling van eerder behandelde patiënten met BRAFV600-gemuteerd mCRC.1 Voor de eerstelijnsbehandeling is er behoefte aan effectieve behandelopties. De fase 2-ANCHOR-studie liet positieve resultaten zien voor de eerstelijnsbehandeling met EC plus binimetinib bij patiënten met BRAFV600-gemuteerd mCRC; het objectieve responspercentage (ORR) was 47,8% en de mediane progressievrije overleving (PFS) was 5,8 maanden.2
De driearmige fase 3-BREAKWATER-studie is momenteel gaande en vergelijkt de effectiviteit en veiligheid van de standaardbehandeling met chemotherapie versus EC en EC plus mFOLFOX6 bij niet eerder behandelde patiënten met BRAFV600-gemuteerd mCRC. De huidige presentatie betrof de resultaten van de safety lead-in-studie van BREAKWATER, waarbij de veiligheid en werkzaamheid van EC plus FOLFIRI (n=30) en EC plus mFOLFOX6 (n=27) werd onderzocht.3
Veiligheid en farmacokinetiek
Josep Tabernero: “De combinatie van EC en chemotherapie had een hanteerbaar toxiciteitsprofiel en er werden geen nieuwe bijwerkingen geconstateerd. Bij één patiënt, behandeld met EC plus FOLFIRI, was er sprake van dosisbeperkende toxiciteit door neutropenie van graad 4.” De behandeling met EC plus FOLFIRI en EC plus mFOLFOX6 moest vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen worden stopgezet bij respectievelijk 18,5% en 16,7% van de patiënten.
Farmacokinetisch onderzoek liet zien dat encorafenib geen invloed had op de biologische beschikbaarheid van oxaliplatine in mFOLFOX. Bij EC plus FOLFIRI verlaagde encorafenib de biologische beschikbaarheid van irinotecan en zijn actieve metaboliet SN-38 met ongeveer 25%, zoals verwacht op basis van de CYP3A-gemedieerde interactie tussen beide middelen.
Werkzaamheid
De voorlopige resultaten toonden een ORR van respectievelijk 68,4% (95% BI 46,0%-84,6%) en 66,7% (95% BI 39,1%-86,2%) voor de eerstelijnsbehandeling met EC plus mFOLFOX6 (n=19) en EC plus FOLFIRI (n=12). Bij de tweedelijnsbehandeling was de ORR 50,0% (95% BI 21,5%-78,5%) met EC plus mFOLFOX6 (n=8) en 61,1% (95% BI 38,6%-79,7%) met EC + FOLFIRI (n=18). “Bij deze patiëntenpopulatie is het opmerkelijk dat bij bijna alle patiënten in de studie een vermindering van de tumorgrootte werd waargenomen”, vertelde Tabernero. EC plus mFOLFOX6 als eerstelijnsbehandeling was geassocieerd met een mPFS van 9,9 maanden en als tweedelijnsbehandeling met een mPFS van 9,7 maanden. Voor zowel de eerste- als tweedelijnsbehandeling met EC plus FOLFIRI werd de mPFS niet bereikt.
Tabernero: “Vergeleken met de oorspronkelijke standaardbehandeling met chemotherapie zijn deze resultaten met EC plus chemotherapie veelbelovend voor de behandeling van BRAFV600-gemuteerd mCRC en ondersteunen ze het continueren van de BREAKWATER-studie.”
Referenties
1. Tabernero J, et al. J Clin Oncol 2021;39:273-84.
2. Van Cutsem E, et al. ESMO 2021; abstr O-10.
3. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
Carmen Paus, MSc, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
