Behandeling met adagrasib alleen of in combinatie met cetuximab resulteerde in bemoedigende responspercentages en progressievrije overleving bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met gevorderd colorectaal carcinoom (CRC) en KRASG12C-mutaties. Dat blijkt uit een update van de KRYSTAL-1-studie, die dr. Samuel Klempner (Boston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2022.
De KRASG12C-mutatie komt voor bij zo’n 3-4% van de patiënten met colorectaal carcinoom (CRC), en is geassocieerd met gebrek aan respons op de EGFR-remmer cetuximab en een slechtere prognose in de gemetastaseerde setting dan andere KRAS-mutaties. Deze patiënten hebben beperkte behandelopties in de latere lijn. De KRASG12C-remmer adagrasib vertoonde klinische activiteit in verschillende solide tumoren. Combinatie met cetuximab zou de remming van de KRAS-signaalroute kunnen versterken.
In de fase 1b/2-studie KRYSTAL-1 wordt de veiligheid en effectiviteit geëvalueerd van adagrasib bij patiënten met verschillende solide tumoren en KRASG12C-mutaties. Samuel Klempner presenteerde een update van twee cohorten met gemetastaseerde CRC: een cohort waarin de patiënten adagrasib kregen in combinatie met cetuximab (fase 1b; n=32; mediane follow-up 17,5 maanden), en een cohort met adagrasibmonotherapie (fase 2; n=44; mediane follow-up 20,1 maanden).1 Het betrof een uitgebreid voorbehandelde populatie met mediaan drie eerdere behandellijnen.
Adagrasibmonotherapie
In de groep die adagrasibmonotherapie kreeg was het objectieve responspercentage (ORR) 19%. Ziektecontrole werd bereikt bij 86% van de patiënten, en afname van het tumorvolume was zichtbaar bij 79% van de patiënten. De mediane responsduur was 4,3 maanden. Responsen waren al snel zichtbaar: de mediane tijd tot respons was 1,5 maanden. “Deze vroege respons is in overeenstemming met activiteit van de doelgerichte therapie”, denkt Klempner. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 5,6 maanden, en de mediane algehele overleving (OS) was 19,8 maanden, met een eenjaarsoverleving van 69%.
Het toxiciteitsprofiel kwam overeen met wat al bekend was. De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree, misselijkheid, overgeven en vermoeidheid, voornamelijk van graad 1-2.
Adagrasib + cetuximab
“In het combinatiecohort zien we klinische ondersteuning van de preklinische observatie dat combinatie van KRASG12C-remming met EGFR-remming kan leiden tot een betere respons en betere uitkomsten”, aldus Klempner. DeORR was 46% en het ziektecontrolepercentage 100%. Bij 93% van de patiënten was afname van het tumorvolume zichtbaar. “In vergelijking met het monotherapiecohort was de mediane responsduur langer: 7,6 maanden. De mediane tijd tot respons was vergelijkbaar kort: 1,4 maanden.” De mediane PFS was 6,9 maanden en de mediane OS was 13,4 maanden, de eenjaarsoverleving was 61%.
Ook in dit cohort kwam het toxiciteitsprofiel overeen met wat al bekend was van de afzonderlijke middelen. “Naar mijn idee was er geen synergistische toxiciteit met de combinatie”, merkte Klempner op. Naast diarree, misselijkheid, overgeven en vermoeidheid werd ook acnevormige dermatitis vaak gezien. De meeste bijwerkingen waren van graad 1-2.
“De combinatie van adagrasib en cetuximab wordt geëvalueerd in een fase 3-registratiestudie in de tweede lijn (KRYSTAL10; NCT04793958), en in de latere lijn in een fase 2-cohort van KRYSTAL-1 dat mogelijk kan leiden tot registratie (NCT03785249).”
Referentie
1. Klempner SJ, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
