Twee jaar geleden bleek uit de resultaten van de driearmige fase 2-IMMUNED-studie dat adjuvante behandeling met nivolumab met of zonder ipilimumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving bij patiënten met hoog-risico stadium IV-melanoom zonder aantoonbare ziekte na lokale behandeling. De eindresultaten die tijdens het ESMO Congress 2022 gepresenteerd werden door prof. dr. Dirk Schadendorf (Essen, Duitsland) bevestigen dit resultaat en laten bovendien zien dat met name de combinatiebehandeling versus placebo geassocieerd is met een betere algehele overleving.
Op basis van de positieve resultaten van de CheckMate 238-studie is nivolumab in Europa geregistreerd als adjuvante behandeling bij patiënten met stadium IV-melanoom zonder aantoonbare ziekte na resectie.1,2 “In deze studie had echter slechts 20% van de patiënten gereseceerd stadium IV-melanoom en was nivolumab versus ipilimumab niet geassocieerd met een significant betere algehele overleving (OS).2 Verder lieten de resultaten van de CheckMate 915-studie zien dat een nieuw doseringsschema van nivolumab plus ipilimumab versus nivolumabmonotherapie niet geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving (RFS).3
In de driearmige, gerandomiseerde fase 2-IMMUNED-studie werd de uitkomst onderzocht van adjuvante behandeling met nivolumab alleen of in combinatie met ipilimumab versus placebo bij patiënten met hoog-risico stadium IV-melanoom zonder aantoonbare ziekte na resectie of radiotherapie”, vertelde Dirk Schadendorf. Uit eerdere resultaten van de IMMUNED-studie bleek dat na een mediane follow-up van 28,4 maanden nivolumab met of zonder ipilimumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere RFS, de primaire uitkomstmaat van de studie.4 Tijdens het ESMO Congress 2022 presenteerde Schadendorf de eindresultaten van de IMMUNED-studie.5
Betere OS
Na een mediane follow-up van 49,2 maanden bevestigden de resultaten dat nivolumab met of zonder ipilimumab vergeleken met placebo geassocieerd is met een significant betere RFS. De mediane RFS werd niet bereikt in de combinatiearm (n=56) en was 12,3 maanden in de nivolumab-arm (n=59) en 6,3 maanden in de placeboarm (n=52; HR 0,25 voor combinatiebehandeling versus placebo; HR 0,60 voor nivolumab versus placebo; HR 0,41 combinatiebehandeling versus nivolumab). Schadendorf: “De vierjaars-RFS was respectievelijk 64%, 31% en 15%. Het RFS-voordeel van nivolumab met of zonder ipilimumab was groter bij BRAF-gemuteerde tumoren dan bij BRAF-wildtype tumoren en was daarnaast aanwezig in vrijwel alle geanalyseerde subgroepen, vooral met de combinatiebehandeling. Bovendien vertaalde het RFS-voordeel zich in een betere OS. De vierjaars-OS was 84%, 73% en 63% met respectievelijk de combinatiebehandeling, nivolumab alleen en placebo. Hoewel alleen het OS-verschil tussen de combinatiearm en de placeboarm statistisch significant was, suggereert de hazard ratio dat de patiënten ook baat hebben bij nivolumabmonotherapie (versus placebo: HR 0,75). Verder bestond de eerstvolgende therapie na recidief bij patiënten uit de combinatie- en vooral de nivolumab-arm vergeleken met de placeboarm uit doelgerichte therapie, met name met MEK/BRAF-remmers bij patiënten met een BRAF-mutatie. Patiënten uit de placeboarm werden bij een recidief vooral met immuuncheckpointremmers behandeld.”
Referenties
1. Ascierto PA, et al. Lancet Oncol 2020;21:1465-77.
2. Samenvatting van de productkenmerken van Opdivo (nivolumab). Te raadplegen via ema.europa.eu
3. Long GV, et al. Cancer Res 2021;81(13_Suppl):CT004.
4. Zimmer L, et al. Lancet 2020;395:1558-68.
5. Schadendorf D, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S356-S409.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2022 werden er belangrijke resultaten gepresenteerd van nieuwe behandelingen bij patiënten met melanoom. Bijvoorbeeld van de Nederlands-Deense, onderzoekergeïnitieerde, multicenter, open-label fase 3-studie waarin men de uitkomst onderzocht van een eenmalige behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) versus ipilimumab bij patiënten met inoperabel, stadium IIIC- of IV-melanoom die progressie vertoonden na maximaal één systemische therapie, met name (86%) PD-1-remmers. Infusie van de TIL’s werd voorafgegaan door niet-myeloablatieve chemotherapie en gevolgd door een hoge dosis interleukine-2 (IL-2). Na een mediane follow-up van 33 maanden bleek dat behandeling met TIL’s vergeleken met ipilimumab geassocieerd was met een reductie van 50% op progressie of overlijden.1 Daarnaast had 49% van de patiënten die waren behandeld met de TIL’s een objectieve respons, waarvan 20% een complete respons, versus respectievelijk 21% en 7% met ipilimumab. Hoewel alle patiënten in de TIL-groep bijwerkingen van graad 3 of hoger hadden, vooral als gevolg van de chemotherapie en hoge dosis IL-2, waren deze bijwerkingen bij de overgrote meerderheid van de patiënten verdwenen tegen de tijd dat ze uit het ziekenhuis ontslagen werden. In de ipilimumabgroep had 57% van de patiënten bijwerkingen van graad 3 of hoger. Het Zorginstituut buigt zich momenteel over de vraag of de behandeling met TIL’s bij patiënten met progressief, inoperabel, gevorderd melanoom opgenomen kan worden in het basispakket.
Verder was er aandacht voor de driearmige, gerandomiseerde fase 2-IMMUNED-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante behandeling met nivolumab alleen of in combinatie met ipilimumab versus placebo bij patiënten met stadium IV-melanoom zonder aantoonbare ziekte na lokale behandeling. Uit eerdere resultaten van deze studie bleek dat nivolumab met of zonder ipilimumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving.2 Nu bleek uit de gepresenteerde resultaten dat nivolumab met of zonder ipilimumab versus placebo ook geassocieerd is met een significant betere algehele overleving (OS).3 De vierjaars-OS was 84%, 73% en 63% met respectievelijk de combinatiebehandeling, nivolumab alleen en placebo. Hoewel dit een positief resultaat is, vind ik het lastig te interpreteren, met name omdat het verschil in OS tussen nivolumab plus ipilimumab en nivolumab alleen veel groter was dan in de vergelijkbare CheckMate 067-studie werd gezien.4 Daarnaast waren de patiëntengroepen van de IMMUNED-studie vrij beperkt van omvang: vijftig tot zestig patiënten. Hoewel we moeten afwachten of deze behandeling practice changing is, lijkt de combinatiebehandeling van mogelijke waarde voor deze kleine patiëntenpopulatie.
In de onderzoekergeïnitieerde fase 2-SWOG S1801-studie vergeleek men bij patiënten met stadium IIIB/IV-melanoom de uitkomst van neoadjuvante behandeling met drie cycli pembrolizumab gevolgd door chirurgie en adjuvante behandeling met vijftien cycli pembrolizumab versus chirurgie en achttien cycli pembrolizumab. Uit de resultaten bleek dat de perioperatieve behandeling met pembrolizumab vergeleken met de adjuvante behandeling geassocieerd was met een significant betere gebeurtenisvrije overleving (EFS).5 De tweejaars-EFS was 72% met de perioperatieve behandeling versus 49% met de adjuvante behandeling, een indrukwekkend verschil dat me practice changing lijkt.
Referenties
1. Haanen JB, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
2. Zimmer L, et al. Lancet 2020;395:1558-68.
3. Schadendorf D, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S356-S409.
4. Larkin J, et al. N Engl J Med 2019;381:1535-46.
5. Patel SP, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studieresultaten ook de vijfjaarsresultaten van neoadjuvante behandeling met talimogene laherparepvec (T-VEC) bij patiënten met resectabel stadium IIIB-IV-melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts