Hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) na cytoreductieve chirurgie had geen invloed op de algehele overleving, maar verbeterde wel de progressievrije overleving van patiënten met lokaal gevorderd maagcarcinoom en peritoneale metastasen. Mogelijk biedt HIPEC wel voordeel na complete resectie. Dat blijkt uit de resultaten van de fase 3-GASTRIPEC I-studie, die prof. dr. Beate Rau (Berlijn, Duitsland) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2021.
Ongeveer 30% van de patiënten met lokaal gevorderd maagcarcinoom heeft peritoneale metastasen. Bij behandeling met chemotherapie hebben zij een overleving van ongeveer vier tot negen maanden, bij combinatie met cytoreductieve chirurgie ongeveer twaalf maanden. In de GASTRIPEC I-studie werd bekeken of toevoeging van HIPEC de overleving verder kan verbeteren.
GASTRIPEC I
Voor deze gerandomiseerde fase 3-studie includeerden de onderzoekers 105 patiënten met maagcarcinoom (inclusief adenocarcinoom van de slokdarm-maagovergang) en histologisch bewezen peritoneale metastasen, in de periode van maart 2014 tot juni 2018.1 Na 1:1 randomisatie kregen alle patiënten eerst preoperatieve chemotherapie (EOX, drie kuren), gevolgd door een operatie. De ene helft kreeg vervolgens alleen drie kuren EOX, de andere helft werd behandeld met HIPEC, gevolgd door drie kuren EOX. Bij HIPEC werd de buikholte aan het einde van de operatie zestig minuten lang gespoeld met verwarmde chemotherapie (mitomycine en cisplatine, 42°C). De algehele overleving (OS) vormde de primaire uitkomstmaat. De studie werd vroegtijdig gestopt vanwege de langzaam verlopende inclusie.
OS niet, PFS wel verbeterd
De studie kende veel uitval door progressie of doordat de tumor bij de operatie niet resectabel bleek. Bij bijna de helft van de patiënten kon de tumor compleet gereseceerd worden. Door de komst van een nieuw chemotherapieregime (FLOT) tijdens de inclusieperiode is een deel van de patiënten niet volgens protocol met EOX behandeld, maar deze patiënten zijn wel geïncludeerd in de analyse. De analyse is uitgevoerd op zowel de gehele set (n=50) als op de per-protocol behandelde set (n=43).
“We zagen geen significant verschil in OS in de gehele set of in de per-protocolset”, vertelde Beate Rau. De mediane OS was 14,9 maanden in beide armen in de gehele set (p=0,16). Volgens Rau zou HIPEC wel voordeel kunnen bieden in de subgroep met compleet gereseceerde tumoren, met een mediane OS van 15,4 maanden (p=0,04). HIPEC verbeterde de progressievrije overleving (PFS) significant; de mediane PFS was 7,1 maanden met HIPEC versus 3,5 maanden in de controlegroep, zowel in de gehele set (p=0,05) als in de per-protocolset (p=0,01). Er was geen verschil in postoperatieve complicaties tussen de beide studiearmen.
“De beperkingen van deze studie waren dat we ook patiënten geïncludeerd hebben met relatief grote tumoren (PCI >13), dat er veel uitval was (52%) door progressie en niet-resectabele tumoren, en dat de studie eerder gestopt is vanwege langzame inclusie”, aldus Rau. “HIPEC had geen impact op de morbiditeit en mortaliteit. Het beïnvloedde de OS niet, maar zorgde wel voor een significante verbetering van de PFS. HIPEC verbeterde de OS significant als complete cytoreductieve chirurgie kon worden uitgevoerd.”
Referentie
1. Rau B, et al. ESMO 2021: abstr 1376O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Er waren veel highlights op dit congres, waarbij twee dingen eruit sprongen: de doorbraak van CAR-T-cellen bij solide tumoren, meer in het bijzonder de upper gastro-intestinale (GI) tumoren, en de update van adjuvante mFOLFIRINOX bij pancreascarcinoom.
Een hele mooie ontwikkeling is een Chinese studie bij verschillende soorten gastro-intestinale tumoren met een CAR-T-cel gericht tegen Claudin 18.2, wat bij patiënten met maagkanker relatief vaak tot expressie komt in de tumor.1 De onderzoekers zagen een indrukwekkend responspercentage van ruim 57% bij de patiënten met maagkanker, terwijl die al uitgebreid voorbehandeld waren, en een lange mediane overleving van 9,5 maanden, hoewel dit laatste minder zegt, omdat deze patiëntenpopulatie zeer geselecteerd is en niet direct vergelijkbaar met de Europese. Ernstige bijwerkingen die gezien worden met CAR-T-cellen - cytokinereleasesyndroom en CAR-T-gerelateerd encefalopathiesyndroom - werden niet of niet in ernstige mate gezien. Dit is een strategie waar we waarschijnlijk meer over gaan horen, hopelijk ook buiten China.
Al een tijd speelt de vraag of hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) een zinvolle optie kan zijn bij peritonitis carcinomatosa van het maagcarcinoom. In de GASTRIPEC I-studie werd gerandomiseerd tussen cytoreductieve chirurgie enerzijds en cytoreductieve chirurgie met HIPEC anderzijds.2 Hoewel de inclusie is blijven steken op 105 patiënten, is dit wel een relevante studie, met name om te laten zien hoe het niet moet. Er werd gebruikgemaakt van perioperatief EOX, wat we nu niet meer zouden kiezen, maar dat is waarschijnlijk niet de reden voor het gebrek aan verschil in algehele overleving. Het probleem is dat alle patiënten zijn toegelaten ongeacht hun peritonitis-carcinomatosa-index (PCI). Met name patiënten met een PCI >7 hebben mogelijk een negatieve invloed gehad op de uitkomst van de studie.
Cytoreductieve chirurgie is op zichzelf ook al een experimentele optie. In de Nederlandse PERISCOPE-2-studie is palliatieve chemotherapie de standaardarm, wat we vergelijken met cytoreductieve chirurgie en HIPEC. Daarbij wordt, anders dan in GASTRIPEC I, gespoeld met oxaliplatine en docetaxel. Deze studie is nog open voor inclusie. De hoop voor HIPEC is zeker niet weg, maar er zijn nog wel stappen te zetten.
De update van CheckMate 649 bevestigt een overlevingsvoordeel met de combinatie van nivolumab en chemotherapie versus alleen chemotherapie, specifiek in de groep met een PD-L1 combined positive score (CPS) ≥5 (HR 0,7).3 Bij patiënten met een CPS <5 was de hazard ratio 0,94 - dat is naar mijn idee niet de groep die daadwerkelijk baat heeft bij nivolumab. De resultaten van nivolumab met ipilimumab waren teleurstellend. Er was geen verbetering van de mediane algehele overleving, en je ziet kruisende curves, waarbij de curve van de immunotherapiegroep aanvankelijk onder die van de chemotherapiegroep loopt. Dit is geen zinvolle behandeling in deze patiëntenpopulatie. Interessant was de MSI-populatie, die het meeste baat zou moeten hebben van checkpointinhibitie. Zelfs daar zag je kruisende curves. Kennelijk heb je zelfs bij deze groep toch een beetje chemotherapie nodig - een concept dat we in Nederland in de AUSPICIOUS-studie verder zullen onderzoeken.
De DESTINY-Gastric02-studie is uitgevoerd in het westen omdat de eerdere studie, DESTINY-Gastric01, uitgevoerd was in Azië.4 De opzet was wel iets anders: het was een studie in de tweede lijn in plaats van in de derde lijn, en het was een eenarmige studie, wat het vergelijken ingewikkeld maakt. Na progressie op chemotherapie met trastuzumab konden patiënten meedoen met deze studie. De resultaten waren mooi, maar minder indrukwekkend dan gehoopt. Het algehele responspercentage was 38%, met paclitaxel-ramucirumab is dat zo’n 27%, en de progressievrije overleving was 5,5 maanden, met paclitaxel-ramucirumab is die 4,2 maanden. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) gaat het wellicht nog beter doen in combinaties, misschien met immunotherapie. Mogelijk kan het hebben van een pauze in de HER2-targeting ook van belang zijn voor de effectiviteit. Behandeling met trastuzumab kan zorgen voor downregulatie van HER2. Bekend is dat T-DXd ook effect kan hebben bij lage HER2-expressie, maar misschien is dat effect niet zo sterk als we hopen. Inzet in de eerste lijn of perioperatief is mogelijk effectiever, die studies lopen nu.
Ten slotte waren er bij pancreascarcinoom de langetermijnresultaten van de PRODIGE 24-studie, met adjuvant mFOLFIRINOX versus adjuvant gemcitabine na succesvolle resectie.5 De verschillen zijn en blijven indrukwekkend: een overleving van 53,5 maanden in de mFOLFIRINOX-groep versus 35,5 maanden in de gemcitabinegroep. Je zou nu zelfs kunnen spreken van genezing, na vijf jaar is 25% van de patiënten ziektevrij. Voor patiënten die het aankunnen zou mFOLFIRINOX de eerste keuze moeten zijn, aan anderen kan nog steeds gemcitabine aangeboden worden.
Interessant was dat het voor de voorspelling van de overleving met name van belang leek te zijn dat de patiënten alle cycli van de behandeling kregen. Daarbij maakten de dosisintensiteit en de duur van de behandeling niet uit. Dosisreducties of uitstel zijn dus prima mogelijk, als maar alle cycli gegeven worden. Daarnaast bleek het aantal patiënten dat door een centrum werd geïncludeerd predictief te zijn. Mogelijk krijgen patiënten in die centra vaker alle cycli van de behandeling. Dit is food for thought voor de organisatie van deze zorg in Nederland. Dat hoeft niet per se centralisatie van de zorg te impliceren, maar mogelijk moeten we wel meer naar shared-care-modellen, waarbij je de zorg echt met elkaar doet.
Referenties
1. Qi C, et al. ESMO 2021: abstr 1372O.
2. Rau B, et al. ESMO 2021: abstr 1376O.
3. Janjigian YY, et al. ESMO 2021: abstr LBA7.
4. Van Cutsem E, et al. ESMO 2021: abstr LBA55.
5. Conroy T, et al. ESMO 2021: abstr LBA57.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de ORIENT-15-studie met de PD-1-remmer sintilimab bij gevorderde slokdarmkanker, en de NEONAX-studie met perioperatief nab-paclitaxel plus gemcitabine bij alvleesklierkanker. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3