Priming met temozolomide gevolgd door temozolomide, lage dosis ipilimumab en nivolumab is veilig en geassocieerd met een veelbelovende werkzaamheid bij eerder behandelde patiënten met microsatellietstabiel, MGMT-onderdrukt, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Dit blijkt uit de resultaten van de eenarmige fase 2-MAYA-studie, die dr. Filippo Pietrantonio (Milaan, Italië) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2021.
Microsatellietstabiele (MSS) colorectale carcinomen zijn overwegend resistent tegen immunotherapie en pogingen om deze resistentie te doorbreken, waren tot op heden niet succesvol. Daarnaast vermindert het DNA-reparatie-eiwit MGMT de cytostatische werking van alkylerende middelen, zoals temozolomide.1 Bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) is natuurlijke onderdrukking van de MGMT-expressie door methylering van de MGMT-promotor echter slechts geassocieerd met een beperkte verbetering van de werkzaamheid van temozolomide.2
“In de eenarmige, proof-of concept fase 2-MAYA-studie werden eerder behandelde patiënten met MGMT-onderdrukt, inoperabel, MSS mCRC eerst voorbehandeld met temozolomide (fase 1). Patiënten met stabiele of responderende ziekte werden vervolgens behandeld met een combinatie van temozolomide, lage dosis ipilimumab en nivolumab (fase 2). De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) na acht maanden bij patiënten die de tweede fase bereikten”, aldus Filippo Pietrantonio.
Veelbelovende uitkomst
In totaal werden 33 patiënten geïncludeerd.3 De primaire uitkomstmaat werd gehaald doordat de PFS na acht maanden 36% was. Pietrantonio: “Na een mediane follow-up van 16,0 maanden was de mediane PFS 7,1 maanden en was ongeveer een kwart van de patiënten na één jaar nog progressievrij. Daarnaast was de mediane algehele overleving 18,4 maanden en het objectieve responspercentage gebaseerd op beide behandelfasen 42%. Sommige responsen waren van korte duur en waarschijnlijk met name het gevolg van de behandeling met temozolomide, terwijl andere responsen duurzamer waren door de aanvullende behandeling met immunotherapie. Een aantal van deze laatste patiënten bleek een hoge tumor mutational burden te hebben.”
Volgens Pietrantonio werden er geen onverwachte bijwerkingen geconstateerd en was de incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger beperkt. “De meest frequente, temozolomidegerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger waren trombocytopenie (9%), anemie en braken (beide 3%). De meest voorkomende immunotherapiegerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger waren huiduitslag (6%) en colitis (3%).”
Referenties
1. Gerson SL. Nat Rev Cancer 2004;4:296-307.
2. Hegi ME, et al. N Engl J Med 2005;352:997-1003.
3. Pietrantonio F, et al. ESMO 2021: abstr 383O.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Er waren tijdens dit ESMO-congres eigenlijk geen grote gerandomiseerde fase 3-studies op het gebied van het colorectaal carcinoom (CRC) die de dagelijkse praktijk echt gaan veranderen. Maar het is mooi om te zien dat er steeds meer kleine subgroepen binnen CRC te identificeren zijn waarvoor veelbelovende nieuwe behandelingen in aantocht zijn.
In de atezoTRIBE-studie zijn bijvoorbeeld patiënten met gemetastaseerd (m) CRC gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab en FOLFOXIRI plus bevacizumab plus atezolizumab.1 In de studie werden zowel microsatellietstabiele (MSS) als microsatellietinstabiele (MSI) tumoren meegenomen. De gedachte achter deze studie was dat intensieve chemotherapie met bevacizumab MSS-tumoren gevoelig maakt voor atezolizumab. De chemotherapie zorgt hierbij voor celdood en induceert mogelijk het ontstaan van mutaties, wat leidt tot meer neoantigenen. Het toevoegen van bevacizumab geeft vervolgens veranderingen in het tumorinfiltraat, met mogelijk minder tumorsuppressieve T-cellen en meer cytotoxische T-cellen. De resultaten van deze studie waren positief: er was een significante verbetering in progressievrije overleving (PFS) van 11,5 naar 13,1 maanden met de toevoeging van atezolizumab. Ik vind deze PFS-winst van zes weken echter heel beperkt. De PFS-curves lopen na zes maanden wel uit elkaar. Dit suggereert dat er een subgroep van patiënten is die duidelijk meer baat heeft bij de toevoeging van atezolizumab, maar voor de hele studiepopulatie is de winst niet groot.
In de MAYA-studie is ook geprobeerd om CRC gevoelig te maken voor immunotherapie, maar dan met temozolomide.2 In deze studie speelt de tumorbiologie een belangrijke rol. De onderzoekers hebben gekeken naar een specifieke populatie patiënten met MSS-mCRC. Bij deze patiënten was MGMT, een DNA-repairenzym, volledig inactief. Afwezigheid van MGMT zorgt ervoor dat tumorcellen DNA-schade niet goed kunnen herstellen. Een behandeling met temozolomide leidt dan tot een opeenstapeling van mutaties, onder andere in mismatch-repair (MMR)-eiwitten. Dit heeft een soort MMR-deficiënte tumor tot gevolg die hopelijk gevoelig is voor immunotherapie. In deze studie is eerst geselecteerd op MGMT-inactiviteit. Dit betrof ongeveer 30% van de MSS-patiënten. Deze patiënten moesten vervolgens stabiel zijn op twee kuren temozolomide, waardoor ongeveer 5% van de totale MSS-populatie overbleef aan wie immunotherapie gegeven kon worden. In totaal werden uiteindelijk 33 patiënten geïncludeerd. In die groep gaf de behandeling mooie resultaten. Een derde van de patiënten had een PFS langer dan acht maanden en de onderzoekers rapporteerden een responspercentage (RR) van 40%. De mediane algehele overleving was 18,5 maanden. Dit is voor een laatste behandellijn veelbelovend, maar in een veel grotere en gerandomiseerde groep zal uitgezocht moeten worden hoe veelbelovend dit daadwerkelijk is.
Tot slot is er een studie gepresenteerd waarin patiënten met een KRASG12C-mutatie, een mutatie die ongeveer bij 3-5% van de mCRC-patiënten voorkomt, zijn behandeld met een KRASG12C-remmer alleen of in combinatie met cetuximab: de KRYSTAL-1-studie.3 De reden achter deze combinatie is dat we bij CRC vaak meerdere signaaltransductieroutes tegelijk moeten remmen voor een betere werkzaamheid. Dat zien we ook terug in de resultaten van deze studie. Bij patiënten die met alleen de KRASG12C-remmer behandeld zijn, werd een RR van 22% gerapporteerd, maar door de toevoeging van cetuximab nam de RR toe naar 39%. Dat is echt een behoorlijke verbetering. Hoewel dit hele vroege data zijn, is op basis hiervan wel al besloten om een gerandomiseerde fase 3-studie op te zetten waarin patiënten in tweede behandellijn gerandomiseerd zullen worden naar de standaard doublet chemotherapie en de KRASG12C-remmer plus cetuximab. Deze studie gaat ook in Nederland lopen.
We kunnen dus steeds meer kleine, moleculaire subgroepen bij CRC identificeren. Het wordt daarom steeds belangrijker om het moleculaire profiel van patiënten in kaart te brengen, omdat dit gevolgen kan hebben voor de therapie. Binnen Nederland dient er dan ook consensus te komen over welke moleculaire diagnostiek op welk moment moet plaatsvinden.
Referenties
1. Cremolini C, et al. ESMO 2021: abstr LBA20.
2. Pietrantonio F, et al. ESMO 2021: abstr 383O.
3. Weiss J, et al. ESMO 2021: abstr LBA6.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook de FOCUS4-C-studie, de ORANGE II PLUS-studie naar laparoscopische versus open hemihepatectomie en de EPOCH-studie naar radio-embolisatie plus chemotherapie bij colorectale levermetastasen. Tot slot gaan zij nog kort in op de CONVERT- en DESTINY-CRC01-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nl.
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3