Behandeling met CT041 CAR-T-celtherapie resulteerde in een hoog responspercentage en duurzame responsen bij patiënten met CLDN18.2-positief maagcarcinoom of carcinoom van de gastro-oesofageale overgang in de tweede of latere lijn. Daarbij was de toxiciteit goed te hanteren, blijkt uit de resultaten van een Chinese fase 1-studie die dr. Changsong Qi (Beijing, China) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2021.
Ongeveer 60% van de patiënten met maagcarcinoom of carcinoom van de gastro-oesofageale overgang (GC/GEJC) vertoont gemiddelde tot hoge expressie van Claudin 18.2 (CLDN18.2). CT041 is een gehumaniseerde CAR-T-celtherapie gericht tegen CLDN18.2, met antitumoractiviteit in preklinische studies. In een fase 1-studie evalueerden Changsong Qi en collega’s de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van CT041 bij patiënten met gastro-intestinale tumoren.1
De onderzoekers includeerden eerder behandelde patiënten met gevorderde gastro-intestinale tumoren die positief waren voor CLDN18.2 (≥10%). Na aferese kregen de patiënten eerst overbruggende chemotherapie, terwijl CT041 werd gemaakt (2-3 weken). Daarna kregen ze platinumhoudende chemotherapie als preconditionering, gevolgd door infusie met CT041. Bij signalen van mogelijke progressie kon een tweede infusie gegeven worden. In de dosisescalatiefase kregen de patiënten 5 x 108, 3,75 x 108 of 2,5 x 108 cellen, waarna de aanbevolen dosis voor dosisexpansie werd vastgesteld op 2,5 x 108 cellen.
In totaal werden 37 patiënten geïncludeerd, waarvan 28 met GC/GEJC. Ruim 40% van hen was eerder behandeld met een immuuncheckpointremmer, en ruim 35% met een polykinaseremmer. Ongeveer twee derde had peritoneale metastasen.
Goed getolereerd
“CT041 werd goed getolereerd”, aldus Qi. “Alle patiënten hadden hematologische bijwerkingen van graad 3 of 4, over het algemeen gerelateerd aan het preconditioneringsregime, en allen herstelden binnen twee weken. Er was geen behandelingsgerelateerde mortaliteit of immuunceltherapie-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom. Ongeveer 95% van de patiënten vertoonde cytokinereleasesyndroom, maar in alle gevallen van graad 1 of 2.”
Duurzame respons
Het objectieve responspercentage (ORR) in de gehele groep was 48,6%, en het ziektecontrolepercentage (DCR) was 73,0%. In totaal was bij 31 patiënten enige afname van tumorvolume zichtbaar. “Responsen traden al vanaf vier weken op, en we zagen ook duurzame responsen, met name bij GC/GEJC-patiënten”, aldus Qi. In de groep GC/GEJC-patiënten die progressie vertoonden na twee of meer eerdere therapielijnen (n=18) was de ORR 61,1% en de DCR 83,3%, met een mediane progressievrije overleving (PFS) van 5,6 maanden en een mediane algehele overleving van 9,5 maanden. “Dat is langer dan enige andere huidige derdelijnsbehandeling.” De hoeveelheid CAR-T-cellen in het bloed piekte op dag zeven, en de cellen bleven gemiddeld een maand aanwezig. Bij responders waren de pieken significant hoger dan bij non-responders, en de verlengde PFS was gecorreleerd aan een hogere area under the curve.
“Het hoge responspercentage en de duurzame respons na een aantal infusies bracht deze patiënten een lange behandelingsvrije en algehele overleving, wat een relatief geweldige ervaring was voor deze uitgebreid voorbehandelde patiënten met GC/GEJC”, besloot Qi.
Referentie
1. Qi C, et al. ESMO 2021: abstr 1372O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Er waren veel highlights op dit congres, waarbij twee dingen eruit sprongen: de doorbraak van CAR-T-cellen bij solide tumoren, meer in het bijzonder de upper gastro-intestinale (GI) tumoren, en de update van adjuvante mFOLFIRINOX bij pancreascarcinoom.
Een hele mooie ontwikkeling is een Chinese studie bij verschillende soorten gastro-intestinale tumoren met een CAR-T-cel gericht tegen Claudin 18.2, wat bij patiënten met maagkanker relatief vaak tot expressie komt in de tumor.1 De onderzoekers zagen een indrukwekkend responspercentage van ruim 57% bij de patiënten met maagkanker, terwijl die al uitgebreid voorbehandeld waren, en een lange mediane overleving van 9,5 maanden, hoewel dit laatste minder zegt, omdat deze patiëntenpopulatie zeer geselecteerd is en niet direct vergelijkbaar met de Europese. Ernstige bijwerkingen die gezien worden met CAR-T-cellen - cytokinereleasesyndroom en CAR-T-gerelateerd encefalopathiesyndroom - werden niet of niet in ernstige mate gezien. Dit is een strategie waar we waarschijnlijk meer over gaan horen, hopelijk ook buiten China.
Al een tijd speelt de vraag of hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) een zinvolle optie kan zijn bij peritonitis carcinomatosa van het maagcarcinoom. In de GASTRIPEC I-studie werd gerandomiseerd tussen cytoreductieve chirurgie enerzijds en cytoreductieve chirurgie met HIPEC anderzijds.2 Hoewel de inclusie is blijven steken op 105 patiënten, is dit wel een relevante studie, met name om te laten zien hoe het niet moet. Er werd gebruikgemaakt van perioperatief EOX, wat we nu niet meer zouden kiezen, maar dat is waarschijnlijk niet de reden voor het gebrek aan verschil in algehele overleving. Het probleem is dat alle patiënten zijn toegelaten ongeacht hun peritonitis-carcinomatosa-index (PCI). Met name patiënten met een PCI >7 hebben mogelijk een negatieve invloed gehad op de uitkomst van de studie.
Cytoreductieve chirurgie is op zichzelf ook al een experimentele optie. In de Nederlandse PERISCOPE-2-studie is palliatieve chemotherapie de standaardarm, wat we vergelijken met cytoreductieve chirurgie en HIPEC. Daarbij wordt, anders dan in GASTRIPEC I, gespoeld met oxaliplatine en docetaxel. Deze studie is nog open voor inclusie. De hoop voor HIPEC is zeker niet weg, maar er zijn nog wel stappen te zetten.
De update van CheckMate 649 bevestigt een overlevingsvoordeel met de combinatie van nivolumab en chemotherapie versus alleen chemotherapie, specifiek in de groep met een PD-L1 combined positive score (CPS) ≥5 (HR 0,7).3 Bij patiënten met een CPS <5 was de hazard ratio 0,94 - dat is naar mijn idee niet de groep die daadwerkelijk baat heeft bij nivolumab. De resultaten van nivolumab met ipilimumab waren teleurstellend. Er was geen verbetering van de mediane algehele overleving, en je ziet kruisende curves, waarbij de curve van de immunotherapiegroep aanvankelijk onder die van de chemotherapiegroep loopt. Dit is geen zinvolle behandeling in deze patiëntenpopulatie. Interessant was de MSI-populatie, die het meeste baat zou moeten hebben van checkpointinhibitie. Zelfs daar zag je kruisende curves. Kennelijk heb je zelfs bij deze groep toch een beetje chemotherapie nodig - een concept dat we in Nederland in de AUSPICIOUS-studie verder zullen onderzoeken.
De DESTINY-Gastric02-studie is uitgevoerd in het westen omdat de eerdere studie, DESTINY-Gastric01, uitgevoerd was in Azië.4 De opzet was wel iets anders: het was een studie in de tweede lijn in plaats van in de derde lijn, en het was een eenarmige studie, wat het vergelijken ingewikkeld maakt. Na progressie op chemotherapie met trastuzumab konden patiënten meedoen met deze studie. De resultaten waren mooi, maar minder indrukwekkend dan gehoopt. Het algehele responspercentage was 38%, met paclitaxel-ramucirumab is dat zo’n 27%, en de progressievrije overleving was 5,5 maanden, met paclitaxel-ramucirumab is die 4,2 maanden. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) gaat het wellicht nog beter doen in combinaties, misschien met immunotherapie. Mogelijk kan het hebben van een pauze in de HER2-targeting ook van belang zijn voor de effectiviteit. Behandeling met trastuzumab kan zorgen voor downregulatie van HER2. Bekend is dat T-DXd ook effect kan hebben bij lage HER2-expressie, maar misschien is dat effect niet zo sterk als we hopen. Inzet in de eerste lijn of perioperatief is mogelijk effectiever, die studies lopen nu.
Ten slotte waren er bij pancreascarcinoom de langetermijnresultaten van de PRODIGE 24-studie, met adjuvant mFOLFIRINOX versus adjuvant gemcitabine na succesvolle resectie.5 De verschillen zijn en blijven indrukwekkend: een overleving van 53,5 maanden in de mFOLFIRINOX-groep versus 35,5 maanden in de gemcitabinegroep. Je zou nu zelfs kunnen spreken van genezing, na vijf jaar is 25% van de patiënten ziektevrij. Voor patiënten die het aankunnen zou mFOLFIRINOX de eerste keuze moeten zijn, aan anderen kan nog steeds gemcitabine aangeboden worden.
Interessant was dat het voor de voorspelling van de overleving met name van belang leek te zijn dat de patiënten alle cycli van de behandeling kregen. Daarbij maakten de dosisintensiteit en de duur van de behandeling niet uit. Dosisreducties of uitstel zijn dus prima mogelijk, als maar alle cycli gegeven worden. Daarnaast bleek het aantal patiënten dat door een centrum werd geïncludeerd predictief te zijn. Mogelijk krijgen patiënten in die centra vaker alle cycli van de behandeling. Dit is food for thought voor de organisatie van deze zorg in Nederland. Dat hoeft niet per se centralisatie van de zorg te impliceren, maar mogelijk moeten we wel meer naar shared-care-modellen, waarbij je de zorg echt met elkaar doet.
Referenties
1. Qi C, et al. ESMO 2021: abstr 1372O.
2. Rau B, et al. ESMO 2021: abstr 1376O.
3. Janjigian YY, et al. ESMO 2021: abstr LBA7.
4. Van Cutsem E, et al. ESMO 2021: abstr LBA55.
5. Conroy T, et al. ESMO 2021: abstr LBA57.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de ORIENT-15-studie met de PD-1-remmer sintilimab bij gevorderde slokdarmkanker, en de NEONAX-studie met perioperatief nab-paclitaxel plus gemcitabine bij alvleesklierkanker. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3