De antitumoractiviteit die trastuzumab deruxtecan vertoont in de DESTINY-CRC01-studie bij HER2-positief, gemetastaseerd colorectaal carcinoom lijkt geassocieerd te zijn met de basale HER2-expressiewaarde of amplificatie van ERBB2. Dat blijkt uit een exploratieve analyse van biomarkers in tumorweefsel en vloeibare biopten, waarvan dr. Salvatore Siena (Milaan, Italië) de resultaten presenteerde tijdens het ESMO Congress 2021.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen HER2, vertoonde antitumoractiviteit en werd goed verdragen bij patiënten met HER2-positief, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC), bleek uit de primaire analyse van de DESTINY-CRC01-studie die eerder dit jaar werd gepubliceerd.1
DESTINY-CRC01
In de fase 2-DESTINY-CRC01-studie includeerden de onderzoekers 53 patiënten met HER2-positief mCRC, zonder activerende RAS- of BRAF-mutatie, die waren behandeld met twee of meer eerdere therapielijnen. Het algehele responspercentage (ORR) was 45,3%, en de mediane progressievrije overleving (PFS) was 6,9 maanden, zoals eerder gepubliceerd. Plasma en serum voor de analyse van circulerend tumor-DNA (ctDNA, n=52) en HER2-extracellulair domein (HER2ECD, n=49) werden afgenomen voorafgaand aan, tijdens en aan het einde van de studiebehandeling.
Associatie HER2
“Patiënten met amplificatie van ERBB2 (het gen coderend voor HER2), gedetecteerd in plasma-ctDNA, en hogere waarden van serum-HER2ECD (>23,5 ng/ml), leken vaker een respons te vertonen met T-DXd”, aldus Salvatore Siena.2 “Dit suggereert dat er een associatie is tussen het objectieve responspercentage met T-DXd en basale expressie of amplificatie van HER2 in tumorweefsel en vloeibare biopten.”
De mediane PFS was langer in de groep met hoge expressie van HER2 in tumorweefsel (IHC3+) dan in de groep met lagere HER2-expressie (IHC2+/ISH+) (respectievelijk 8,3 versus 4,1 maanden). Een vergelijkbaar verschil in PFS werd ook gezien tussen de groepen met hoge en lage serum-HER2ECD-waarden (8,3 versus 4,1 maanden), en de groepen met veel of weinig kopieën van ERBB2 (10,9 versus 4,1 maanden).
Mutaties
Een objectieve respons werd gezien bij zowel patiënten met als zonder activerende mutaties in KRAS/NRAS of PIK3CA, en bij patiënten met hoge of lage tumormutatielast, zoals bepaald met ctDNA-analyse. “Hoewel de patiënten bij de start van de studie geen RAS-mutatie hadden, was bij zes patiënten een activerende KRAS/NRAS-mutatie zichtbaar in het ctDNA, mogelijk verworven na de behandeling.” Bij twaalf van dertig patiënten zagen de onderzoekers ten tijde van ziekteprogressie ook verworven mutaties in verschillende andere genen, waaronder TP53, BRAF, CASP8 en KEAP1. Geen daarvan kwam echter vaak voor, en de interpretatie is beperkt door het kleine aantal patiënten. “Verder onderzoek naar potentiële mechanismen van resistentie en mogelijke selectie van patiënten voor T-DXd is nodig”, meent Siena. “In de lopende DESTINY-CRC02-studie wordt de werkzaamheid en veiligheid van T-DXd geëvalueerd bij patiënten met HER2-positief, RAS-gemuteerd of wildtype mCRC.”
Referenties
1. Siena S, et al. Lancet Oncol 2021;22:779-89.
2. Siena S, et al. ESMO 2021: abstr 386O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
