De resultaten van de TULIP-studie laten een significant betere progressievrije overleving zien met een behandeling met SYD985 versus een behandeling naar keuze van de onderzoeker bij patiënten met eerder behandelde, gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker. “SYD985 is hiermee een mogelijk nieuwe behandeloptie voor deze patiënten”, zei dr. Cristina Saura (Barcelona, Spanje) in haar presentatie tijdens het ESMO Congress 2021.
SYD985 ([vic-]trastuzumab duocarmazine) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen HER2. In de gerandomiseerde, open-label TULIP-studie is SYD985 onderzocht bij patiënten met niet-resectabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker die eerder behandeld waren met twee of meer anti-HER2-therapieën of T-DM1 voor gemetastaseerde ziekte.
In deze studie werd de werkzaamheid en veiligheid van SYD985 vergeleken met een behandeling naar keuze van de onderzoeker (physician’s choice, PC).1 In totaal werden 437 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar de SYD985-arm (1,2 mg/kg i.v. elke 21 dagen, n=291) en de PC-arm (n=146). PC-behandeling kon bestaan uit lapatinib plus capecitabine, trastuzumab plus capecitabine, trastuzumab plus vinorelbine of trastuzumab plus eribuline. De primaire uitkomstmaat was de centraal bepaalde progressievrije overleving (PFS). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de door de onderzoeker bepaalde PFS, algehele overleving (OS) en objectief responspercentage (ORR).
Superieure PFS
“De centraal bepaalde PFS was 7 maanden in de SYD985-arm en 4,9 maanden in de PC-arm”, zei Cristina Saura (HR 0,64; 95% BI 0,49-0,84; p=0,002). “Dit maakt SYD985 statistisch significant superieur aan PC. SYD985 geeft hiermee een 30% lager risico op ziekteprogressie.” De mediane PFS bepaald door de onderzoeker was vergelijkbaar: 6,9 maanden in de SYD985-arm en 4,6 maanden in de PC-arm (HR 0,60; 95% BI 0,47-0,77; p<0,001).
“Een eerste analyse van de overleving laat een mediane OS van 20,4 versus 16,3 maanden zien met SYD985 versus PC. Dit verschil is op dit moment echter niet statistisch significant”, zei Saura (HR 0,83; 95% BI 0,62-1,09; p=0,153). De ORR was 27,8% in de SYD985-arm en 29,5% in de PC-arm.
Oogtoxiciteit
De meeste patiënten in de TULIP-studie hadden minstens één behandelingsgerelateerde bijwerking (TRAE) van elke graad. De meest voorkomende bijwerkingen van elke graad van SYD985 waren conjunctivitis (38,2%), keratitis (38,2%) en vermoeidheid (33,3%). In de PC-arm waren dit diarree (35,8%), misselijkheid (31,4%) en vermoeidheid (29,9%). Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 52,8% van de patiënten in de SYD985-arm en bij 48,2% in de PC-arm.
Saura besprak vervolgens de bijwerkingen van bijzonder belang: oogtoxiciteit en interstitiële longziekten (ILD)/pneumonitis. Bijwerkingen aan het oog werden gerapporteerd bij 78,1% van de patiënten in de SYD985-arm (bij 21,2% graad 3 of hoger) en bij 29,2% van de patiënten in de PC-arm. Bij 20,8% van SYD985-patiënten resulteerde de oogtoxiciteit in het staken van de behandeling en bij 22,9% was een dosisaanpassing nodig. ILD/pneumotitis werd gerapporteerd bij 7,6% van de patiënten (bij 2,4% graad 3 of hoger) van de patiënten in de SYD985-arm. Deze bijwerking werd niet gemeld in de PC-arm. Het optreden van ILD/pneumonitis resulteerde bij 5,2% van de patiënten in de SYD985-arm tot het staken van de behandeling en bij 2,1% tot een dosisaanpassing.
Saura concludeerde dat SYD985 de PFS significant verbeterde versus een behandeling naar keuze van de onderzoeker. Hiermee is SYD985 volgens haar een mogelijk nieuwe behandeloptie voor patiënten met eerder behandelde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker.
Referentie
1. Saura Manich C, et al. ESMO 2021: abstr LBA15.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Kankerinstituut, Rotterdam
De meest spectaculaire data voor het mammacarcinoom werden tijdens het ESMO Congress 2021 geleverd door de onderzoekers van de DESTINY-Breast03-studie. Hierin werd het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammarcarcinoom.1 Bij ADC’s zijn drie zaken van groot belang: de effectiviteit van het chemotherapeuticum, het aantal linkers waarmee het chemotherapeuticum per antistof gebonden is (hoe meer linkers per antistof, hoe meer chemotherapeuticum gekoppeld kan worden aan het antistof; hoge payload), en de mate waarin het chemotherapeuticum intracellulair los raakt van de linker en dan weer uit de cel kan diffunderen en antitumoreffect heeft op omliggende kankercellen. Dit is bij T-DXd allemaal heel gunstig. Dat wordt nu ook aangetoond met de spectaculaire resultaten van de DESTINY-Breast03. In deze studie zijn patiënten in tweede en latere lijn behandeld met T-DXd of trastuzumab emtansine (T-DM1). De mediane progressievrije overleving (PFS) nam toe van zeven maanden in de T-DM1- naar 25 maanden in de T-DXd-arm. Dit zijn indrukwekkend grote verschillen. Ook de eenjaars algehele overleving (OS) liet een verschil zien in het voordeel van T-DXd, maar deze data waren nog immatuur. ADC’s zijn wel berucht om de interstitiële longafwijkingen. In de eerste DESTINY-studie is een aantal patiënten overleden als gevolg van deze toxiciteit. Nu wordt dit veel beter gemonitord. In de DESTINY-Breast03 werd bij 10% van de patiënten longtoxiciteit gerapporteerd, en een relatief beperkt aantal patiënten moest hierdoor de behandeling definitief staken, maar niemand overleed hieraan. In de DESTINY-Breast09-studie wordt T-DXd nu als eerstelijnsbehandeling onderzocht.
In de TULIP-studie werd een ander ADC, SYD985, onderzocht bij patiënten met eerder behandeld, gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom.2 Waar bij T-DXd een topo-isomerase-1-remmer gekoppeld is aan het antilichaam, is dat bij SYD985 een duocarmycine. Dit chemotherapeuticum is naar mijn weten niet eerder bij het mammacarcinoom onderzocht. De resultaten van de TULIP-studie lieten een verbetering van de mediane PFS zien van 4,9 maanden naar zeven maanden in het voordeel van SYD985. De patiënten in deze studie waren wel uitgebreider voorbehandeld dan de patiënten in de DESTINY-Breast03-studie. We zullen dus moeten afwachten hoe effectief dit middel daadwerkelijk is. We zien wel een belangrijk verschil in toxiciteit tussen T-DXd en SYD985. Interstitiële longziekten kwamen minder vaak voor met SYD985 (7-8%), maar wel vaker hinderlijke oogproblemen, zoals conjunctivitis en keratitis. De keratitis was voor 35% van de patiënten reden om de medicatie te stoppen.
Daarnaast werden de langetermijnresultaten gepresenteerd van de KEYNOTE-522-studie waarin patiënten met triple-negatief mammacarcinoom (TNBC) een neoadjuvante behandeling ontvingen met de standaardtherapie van carboplatine plus paclitaxel, gevolgd door een antracylinebevattend regime, in combinatie met pembrolizumab of met placebo.3 Daarna ontvingen patiënten in de adjuvante setting gedurende één jaar een onderhoudsbehandeling met pembrolizumab of placebo. Deze studie had al eerder een duidelijke toename in het percentage pathologisch complete respons (pCR) laten zien ten gunste van de pembrolizumabarm. Tijdens de ESMO werd, na een mediane follow-up van 39 maanden, een duidelijke verbetering in de driejaars eventvrije overleving (EFS) gerapporteerd van 77% met placebo naar 85% met pembrolizumab. Hoewel het effect op de OS nog niet bekend is, is de verwachting dat hierin ook een dergelijke verbetering op zal treden. Een subgroepanalyse met patiënten die wel versus geen pCR bereikten, liet zien dat de EFS bij patiënten met een pCR in beide studiearmen ongeveer gelijk was. Dit betekent dat na het toevoegen van pembrolizumab in de neoadjuvante setting geen onderhoudsbehandeling met pembrolizumab nodig is. Sterker nog, als we goed zouden kunnen voorspellen welk deel van de patiënten met alleen neoadjuvante chemotherapie (dus zonder pembrolizumab) een pCR ontwikkelt, zouden we deze patiënten ook de neoadjvuante pembrolizumab kunnen besparen. In de subgroep van patiënten die geen pCR bereikten bleek er duidelijk voordeel van een behandeling met pembrolizumab. Het is echter nog niet duidelijk waar de winst met name door veroorzaakt wordt: pembrolizumab neoadjuvant, adjuvant of beide. Dit is van belang voor de plaatsbepaling van de huidige standaardbehandeling in deze setting te weten adjuvant capecitabine. Samenvattend zijn de data van de KEYNOTE-522 zeker hoopgevend, al is het positioneren van deze behandeling nog wel een uitdaging.
Referenties
1. Cortés J, et al. ESMO 2021: abstr LBA1.
2. Saura Manich C, et al. ESMO 2021: abstr LBA15.
3. Schmid P, et al. ESMO 2021: abstr VP7_2021.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de OS-data van de MONALEESA-2-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3