Tijdens het Virtual Plenary Debate van het ESMO Congress 2021 gingen dr. Lisa Carey (Chapel Hill, Verenigde Staten) en dr. Peter Schmid (Londen, Verenigd Koninkrijk) met elkaar in debat over de KEYNOTE-522-studie. Lisa Carey haalde allereerst een aantal belangrijke discussiepunten aan, waarop Peter Schmid in zijn presentatie de belangrijkste resultaten van de studie besprak en dieper inging op de discussiepunten. Aan de orde kwamen de vragen welke patiënten baat hebben bij het toevoegen van immunotherapie aan chemotherapie, wat hierbij het optimale chemotherapieregime is, hoe de adjuvante behandeling geoptimaliseerd kan worden en hoe het beste omgegaan kan worden met de bijwerkingen.
De KEYNOTE-522-studie is een gerandomiseerde fase 3-studie waarin patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, vroeg-stadium, triple-negatieve borstkanker (TNBC) in de neoadjuvante setting behandeld werden met chemotherapie (carboplatine plus paclitaxel, gevolgd door een antracyclinebevattend regime) in combinatie met pembrolizumab of met placebo. Na chirurgie werden patiënten doorbehandeld met ofwel pembrolizumab of placebo.1 Carey stelde hierbij de keuze voor dit chemotherapieregime aan de orde.2
“De rationale voor dit schema”, zei Peter Schmid hierop, “was te laten zien welk voordeel het toevoegen van pembrolizumab heeft op het schema dat wij bij deze patiënten als het effectiefst beschouwen.” Hij gaf verder aan dat deze studie uiteraard geen antwoord kan geven op de vraag hoe andere chemotherapieschema’s het gedaan zouden hebben, maar mogelijk dat minder effectieve regimes zouden leiden tot lagere percentages pathologisch complete respons (pCR), zelfs als het relatieve voordeel van het toevoegen van een immuuncheckpointremmer (ICI) vergelijkbaar is.
Bemoedigende positieve trend
De KEYNOTE-522 behaalde de primaire uitkomstmaten. Er werd een statistisch significante verbetering in pCR gezien van 51,2% met chemotherapie naar 64,8% met pembrolizumab.3 Ook wat betreft de eventvrije overleving (EFS) werd een significant voordeel gezien met de behandeling met pembrolizumab.1 Het EFS-percentage na 36 maanden was 76,8% met chemotherapie en 84,5% met chemotherapie plus pembrolizumab.
De eerste resultaten wat betreft de algehele overleving laten volgens Schmid een bemoedigende positieve trend zien, al moeten de definitieve gegevens nog afgewacht worden. Het voordeel wat betreft pCR en EFS werd gezien in alle onderzochte subgroepen, waaronder patiënten met klierpositieve en kliernegatieve ziekte en patiënten met een PD-L1-positieve of -negatieve tumor.1
De vraag wie er uiteindelijk het meeste voordeel heeft van het toevoegen van pembrolizumab, is lastig te beantwoorden. Schmid: “Anders geformuleerd: is er een groep patiënten te identificeren die een pCR zal bereiken met alleen chemotherapie? Op dit moment helaas nog niet. Hopelijk kunnen de KEYNOTE-522 en andere studies helpen een antwoord te krijgen op deze vraag.”
Capecitabine of olaparib
In haar discussie vroeg Carey zich af hoe de optimale adjuvante fase voor deze patiënten eruitziet. Is een adjuvante behandeling wel nodig en hoe zit het met het toevoegen van capecitabine of olaparib? “Hoewel de KEYNOTE-522 een voordeel heeft laten zien van pembrolizumab in de neoadjuvante en adjuvante fase, kan deze studie geen antwoord geven op de vraag in welke mate de beide fases apart hebben bijgedragen aan dit voordeel”, zei Schmid. “We zullen de patiënten verder moeten vervolgen om te zien of het kleine voordeel in EFS bij patiënten met een pCR die behandeld zijn met pembrolizumab, zich verder uitbreidt.”
Een andere belangrijke vraag is wat te doen met de patiënten die geen pCR behalen. Het voordeel van capecitabine na platinabevattende chemotherapie of ICI’s, of van olaparib na ICI’s is nog onduidelijk. “De beslissing voor het combineren van pembrolizumab met capecitabine of olaparib in de adjuvante setting zal dan ook gebaseerd moeten worden op individuele discussies”, aldus Schmid.
Verdere follow-up
In de KEYNOTE-522 werden geen nieuwe bevindingen gerapporteerd wat betreft de veiligheid. De gemelde bijwerkingen kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van pembrolizumab plus chemotherapie. Schmid benadrukte wel dat het belangrijk blijft de immuungerelateerde bijwerkingen vroeg te identificeren en adequaat te behandelen. “Verdere follow-up zal meer informatie geven over de veiligheid van dit behandelregime op de lange termijn.”
Referenties
1. Schmid P, et al. ESMO 2021: abstr VP7_2021.
2. Carey L. ESMO 2021: invited discussant VP7_2021.
3. Schmid P, et al. N Engl J Med 2020;382:810-21.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Kankerinstituut, Rotterdam
De meest spectaculaire data voor het mammacarcinoom werden tijdens het ESMO Congress 2021 geleverd door de onderzoekers van de DESTINY-Breast03-studie. Hierin werd het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammarcarcinoom.1 Bij ADC’s zijn drie zaken van groot belang: de effectiviteit van het chemotherapeuticum, het aantal linkers waarmee het chemotherapeuticum per antistof gebonden is (hoe meer linkers per antistof, hoe meer chemotherapeuticum gekoppeld kan worden aan het antistof; hoge payload), en de mate waarin het chemotherapeuticum intracellulair los raakt van de linker en dan weer uit de cel kan diffunderen en antitumoreffect heeft op omliggende kankercellen. Dit is bij T-DXd allemaal heel gunstig. Dat wordt nu ook aangetoond met de spectaculaire resultaten van de DESTINY-Breast03. In deze studie zijn patiënten in tweede en latere lijn behandeld met T-DXd of trastuzumab emtansine (T-DM1). De mediane progressievrije overleving (PFS) nam toe van zeven maanden in de T-DM1- naar 25 maanden in de T-DXd-arm. Dit zijn indrukwekkend grote verschillen. Ook de eenjaars algehele overleving (OS) liet een verschil zien in het voordeel van T-DXd, maar deze data waren nog immatuur. ADC’s zijn wel berucht om de interstitiële longafwijkingen. In de eerste DESTINY-studie is een aantal patiënten overleden als gevolg van deze toxiciteit. Nu wordt dit veel beter gemonitord. In de DESTINY-Breast03 werd bij 10% van de patiënten longtoxiciteit gerapporteerd, en een relatief beperkt aantal patiënten moest hierdoor de behandeling definitief staken, maar niemand overleed hieraan. In de DESTINY-Breast09-studie wordt T-DXd nu als eerstelijnsbehandeling onderzocht.
In de TULIP-studie werd een ander ADC, SYD985, onderzocht bij patiënten met eerder behandeld, gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom.2 Waar bij T-DXd een topo-isomerase-1-remmer gekoppeld is aan het antilichaam, is dat bij SYD985 een duocarmycine. Dit chemotherapeuticum is naar mijn weten niet eerder bij het mammacarcinoom onderzocht. De resultaten van de TULIP-studie lieten een verbetering van de mediane PFS zien van 4,9 maanden naar zeven maanden in het voordeel van SYD985. De patiënten in deze studie waren wel uitgebreider voorbehandeld dan de patiënten in de DESTINY-Breast03-studie. We zullen dus moeten afwachten hoe effectief dit middel daadwerkelijk is. We zien wel een belangrijk verschil in toxiciteit tussen T-DXd en SYD985. Interstitiële longziekten kwamen minder vaak voor met SYD985 (7-8%), maar wel vaker hinderlijke oogproblemen, zoals conjunctivitis en keratitis. De keratitis was voor 35% van de patiënten reden om de medicatie te stoppen.
Daarnaast werden de langetermijnresultaten gepresenteerd van de KEYNOTE-522-studie waarin patiënten met triple-negatief mammacarcinoom (TNBC) een neoadjuvante behandeling ontvingen met de standaardtherapie van carboplatine plus paclitaxel, gevolgd door een antracylinebevattend regime, in combinatie met pembrolizumab of met placebo.3 Daarna ontvingen patiënten in de adjuvante setting gedurende één jaar een onderhoudsbehandeling met pembrolizumab of placebo. Deze studie had al eerder een duidelijke toename in het percentage pathologisch complete respons (pCR) laten zien ten gunste van de pembrolizumabarm. Tijdens de ESMO werd, na een mediane follow-up van 39 maanden, een duidelijke verbetering in de driejaars eventvrije overleving (EFS) gerapporteerd van 77% met placebo naar 85% met pembrolizumab. Hoewel het effect op de OS nog niet bekend is, is de verwachting dat hierin ook een dergelijke verbetering op zal treden. Een subgroepanalyse met patiënten die wel versus geen pCR bereikten, liet zien dat de EFS bij patiënten met een pCR in beide studiearmen ongeveer gelijk was. Dit betekent dat na het toevoegen van pembrolizumab in de neoadjuvante setting geen onderhoudsbehandeling met pembrolizumab nodig is. Sterker nog, als we goed zouden kunnen voorspellen welk deel van de patiënten met alleen neoadjuvante chemotherapie (dus zonder pembrolizumab) een pCR ontwikkelt, zouden we deze patiënten ook de neoadjvuante pembrolizumab kunnen besparen. In de subgroep van patiënten die geen pCR bereikten bleek er duidelijk voordeel van een behandeling met pembrolizumab. Het is echter nog niet duidelijk waar de winst met name door veroorzaakt wordt: pembrolizumab neoadjuvant, adjuvant of beide. Dit is van belang voor de plaatsbepaling van de huidige standaardbehandeling in deze setting te weten adjuvant capecitabine. Samenvattend zijn de data van de KEYNOTE-522 zeker hoopgevend, al is het positioneren van deze behandeling nog wel een uitdaging.
Referenties
1. Cortés J, et al. ESMO 2021: abstr LBA1.
2. Saura Manich C, et al. ESMO 2021: abstr LBA15.
3. Schmid P, et al. ESMO 2021: abstr VP7_2021.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de OS-data van de MONALEESA-2-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3