Prof. dr. Eric Van Cutsem (Leuven, België) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2021 de eerste resultaten van de fase 2-DESTINY-Gastric02-studie. Hieruit bleek dat tweedelijnsbehandeling met trastuzumab deruxtecan leidde tot een algeheel responspercentage van 38% bij Westerse patiënten met een HER2-positief maagcarcinoom of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die progressie vertoonden na trastuzumab.
Verhoogde expressie van HER2 komt voor bij ongeveer 20% van de mensen met maagcarcinoom of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang (GEJ). Voor hen bestaat de standaardbehandeling uit chemotherapie in combinatie met het anti-HER2-antilichaam trastuzumab. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, liet goede resultaten zien in de fase 2-DESTINY-Gastric01-studie bij Aziatische patiënten met HER2-positieve maagkanker of GEJ-adenocarcinoom na twee of meer eerdere therapielijnen (inclusief trastuzumab), en werd op basis daarvan goedgekeurd in Japan, de Verenigde Staten en Israël.1 De fase 2-DESTINY-Gastric02-studie is een vervolg hierop. In deze studie wordt de werkzaamheid en veiligheid van T-DXd onderzocht in een Westerse populatie uit verschillende Europese landen en de Verenigde Staten.2
DESTINY-Gastric02
In totaal werden 79 patiënten geïncludeerd met niet-resectabel of gemetastaseerd, HER2-positief maagcarcinoom of GEJ-adenocarcinoom, die progressie vertoonden na behandeling met een trastuzumab-bevattend regime in de eerste lijn. Na progressie werd een biopt genomen om de HER2-positiviteit opnieuw te bepalen. De patiënten ontvingen elke drie weken T-DXd (6,4 mg/kg) totdat ze stopten met de studie. Het algehele responspercentage (ORR) vormde de primaire uitkomstmaat. Ongeveer een derde van de patiënten had maagkanker, twee derde had een GEJ-adenocarcinoom. Bijna alle patiënten hadden metastasen op twee of meer plaatsen. Ten tijde van de primaire analyse was de mediane follow-up 5,7 maanden.
Klinisch relevante en duurzame responsen
“De bevestigde ORR was 38%. Dertig patiënten vertoonden een objectieve respons, van wie drie patiënten (4%) een complete respons en 27 (34%) een partiële respons”, aldus Eric Van Cutsem. Daarnaast had 43% stabiele ziekte, en bij de meerderheid van de patiënten was enige tumorregressie zichtbaar in de watervalgrafiek. De mediane responsduur was 8,1 maanden, de mediane progressievrije overleving was 5,5 maanden.
Bij een mediane behandelduur van 4,3 maanden vertoonde 94% van de patiënten behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s), bij 27% waren deze TRAE’s van graad 3 of hoger, waaronder misselijkheid, vermoeidheid en anemie. Bij 9% van de patiënten leidden TRAE’s tot stopzetten van de behandeling, waarbij pneumonitis en interstitiële longziekte het vaakst werden gerapporteerd. Interstitiële longziekte is een serieuze bijwerking waarvan bekend is dat die kan optreden bij gebruik van T-DXd. In totaal hadden zes patiënten interstitiële longziekte, voornamelijk van graad 1-2, maar bij één patiënt leidde het tot overlijden. “Dit veiligheidsprofiel kwam overeen met het eerder vastgestelde veiligheidsprofiel van T-DXd”, aldus Van Cutsem.
“De resultaten wijzen op klinisch relevante en duurzame responsen. DESTINY-Gastric02 levert klinisch bewijs voor de activiteit van T-DXd als waardevolle tweedelijns-, op HER2 gerichte behandeling, en ondersteunt de lopende fase 3-studie DESTINY-Gastric04 (NCT04704934).”
Referenties
1. Shitara K, et al. N Engl J Med 2020;382:2419-30.
2. Van Cutsem E, et al. ESMO 2021: abstr LBA55.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Er waren veel highlights op dit congres, waarbij twee dingen eruit sprongen: de doorbraak van CAR-T-cellen bij solide tumoren, meer in het bijzonder de upper gastro-intestinale (GI) tumoren, en de update van adjuvante mFOLFIRINOX bij pancreascarcinoom.
Een hele mooie ontwikkeling is een Chinese studie bij verschillende soorten gastro-intestinale tumoren met een CAR-T-cel gericht tegen Claudin 18.2, wat bij patiënten met maagkanker relatief vaak tot expressie komt in de tumor.1 De onderzoekers zagen een indrukwekkend responspercentage van ruim 57% bij de patiënten met maagkanker, terwijl die al uitgebreid voorbehandeld waren, en een lange mediane overleving van 9,5 maanden, hoewel dit laatste minder zegt, omdat deze patiëntenpopulatie zeer geselecteerd is en niet direct vergelijkbaar met de Europese. Ernstige bijwerkingen die gezien worden met CAR-T-cellen - cytokinereleasesyndroom en CAR-T-gerelateerd encefalopathiesyndroom - werden niet of niet in ernstige mate gezien. Dit is een strategie waar we waarschijnlijk meer over gaan horen, hopelijk ook buiten China.
Al een tijd speelt de vraag of hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) een zinvolle optie kan zijn bij peritonitis carcinomatosa van het maagcarcinoom. In de GASTRIPEC I-studie werd gerandomiseerd tussen cytoreductieve chirurgie enerzijds en cytoreductieve chirurgie met HIPEC anderzijds.2 Hoewel de inclusie is blijven steken op 105 patiënten, is dit wel een relevante studie, met name om te laten zien hoe het niet moet. Er werd gebruikgemaakt van perioperatief EOX, wat we nu niet meer zouden kiezen, maar dat is waarschijnlijk niet de reden voor het gebrek aan verschil in algehele overleving. Het probleem is dat alle patiënten zijn toegelaten ongeacht hun peritonitis-carcinomatosa-index (PCI). Met name patiënten met een PCI >7 hebben mogelijk een negatieve invloed gehad op de uitkomst van de studie.
Cytoreductieve chirurgie is op zichzelf ook al een experimentele optie. In de Nederlandse PERISCOPE-2-studie is palliatieve chemotherapie de standaardarm, wat we vergelijken met cytoreductieve chirurgie en HIPEC. Daarbij wordt, anders dan in GASTRIPEC I, gespoeld met oxaliplatine en docetaxel. Deze studie is nog open voor inclusie. De hoop voor HIPEC is zeker niet weg, maar er zijn nog wel stappen te zetten.
De update van CheckMate 649 bevestigt een overlevingsvoordeel met de combinatie van nivolumab en chemotherapie versus alleen chemotherapie, specifiek in de groep met een PD-L1 combined positive score (CPS) ≥5 (HR 0,7).3 Bij patiënten met een CPS <5 was de hazard ratio 0,94 - dat is naar mijn idee niet de groep die daadwerkelijk baat heeft bij nivolumab. De resultaten van nivolumab met ipilimumab waren teleurstellend. Er was geen verbetering van de mediane algehele overleving, en je ziet kruisende curves, waarbij de curve van de immunotherapiegroep aanvankelijk onder die van de chemotherapiegroep loopt. Dit is geen zinvolle behandeling in deze patiëntenpopulatie. Interessant was de MSI-populatie, die het meeste baat zou moeten hebben van checkpointinhibitie. Zelfs daar zag je kruisende curves. Kennelijk heb je zelfs bij deze groep toch een beetje chemotherapie nodig - een concept dat we in Nederland in de AUSPICIOUS-studie verder zullen onderzoeken.
De DESTINY-Gastric02-studie is uitgevoerd in het westen omdat de eerdere studie, DESTINY-Gastric01, uitgevoerd was in Azië.4 De opzet was wel iets anders: het was een studie in de tweede lijn in plaats van in de derde lijn, en het was een eenarmige studie, wat het vergelijken ingewikkeld maakt. Na progressie op chemotherapie met trastuzumab konden patiënten meedoen met deze studie. De resultaten waren mooi, maar minder indrukwekkend dan gehoopt. Het algehele responspercentage was 38%, met paclitaxel-ramucirumab is dat zo’n 27%, en de progressievrije overleving was 5,5 maanden, met paclitaxel-ramucirumab is die 4,2 maanden. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) gaat het wellicht nog beter doen in combinaties, misschien met immunotherapie. Mogelijk kan het hebben van een pauze in de HER2-targeting ook van belang zijn voor de effectiviteit. Behandeling met trastuzumab kan zorgen voor downregulatie van HER2. Bekend is dat T-DXd ook effect kan hebben bij lage HER2-expressie, maar misschien is dat effect niet zo sterk als we hopen. Inzet in de eerste lijn of perioperatief is mogelijk effectiever, die studies lopen nu.
Ten slotte waren er bij pancreascarcinoom de langetermijnresultaten van de PRODIGE 24-studie, met adjuvant mFOLFIRINOX versus adjuvant gemcitabine na succesvolle resectie.5 De verschillen zijn en blijven indrukwekkend: een overleving van 53,5 maanden in de mFOLFIRINOX-groep versus 35,5 maanden in de gemcitabinegroep. Je zou nu zelfs kunnen spreken van genezing, na vijf jaar is 25% van de patiënten ziektevrij. Voor patiënten die het aankunnen zou mFOLFIRINOX de eerste keuze moeten zijn, aan anderen kan nog steeds gemcitabine aangeboden worden.
Interessant was dat het voor de voorspelling van de overleving met name van belang leek te zijn dat de patiënten alle cycli van de behandeling kregen. Daarbij maakten de dosisintensiteit en de duur van de behandeling niet uit. Dosisreducties of uitstel zijn dus prima mogelijk, als maar alle cycli gegeven worden. Daarnaast bleek het aantal patiënten dat door een centrum werd geïncludeerd predictief te zijn. Mogelijk krijgen patiënten in die centra vaker alle cycli van de behandeling. Dit is food for thought voor de organisatie van deze zorg in Nederland. Dat hoeft niet per se centralisatie van de zorg te impliceren, maar mogelijk moeten we wel meer naar shared-care-modellen, waarbij je de zorg echt met elkaar doet.
Referenties
1. Qi C, et al. ESMO 2021: abstr 1372O.
2. Rau B, et al. ESMO 2021: abstr 1376O.
3. Janjigian YY, et al. ESMO 2021: abstr LBA7.
4. Van Cutsem E, et al. ESMO 2021: abstr LBA55.
5. Conroy T, et al. ESMO 2021: abstr LBA57.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de ORIENT-15-studie met de PD-1-remmer sintilimab bij gevorderde slokdarmkanker, en de NEONAX-studie met perioperatief nab-paclitaxel plus gemcitabine bij alvleesklierkanker. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3