De direct vergelijkende DESTINY-Breast03-studie tussen trastuzumab deruxtecan (T-DXd) en trastuzumab emtansine laat een statistisch zeer significant betere progressievrije overleving in het voordeel van T-DXd zien bij patiënten met gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker. “Op basis van deze resultaten”, zei dr. Javier Cortés (Barcelona, Spanje) in zijn presentatie tijdens het eerste Presidential Symposium van het ESMO 2021 Congress, “zou T-DXd de nieuwe standaard tweedelijnsbehandeling voor gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker moeten worden.”
Het antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab emtansine (T-DM1) is de standaard tweedelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker. In de fase 2-DESTINY-Breast01-studie heeft ook trastuzumab deruxtecan (T-DXd), eveneens een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, werkzaamheid laten zien bij patiënten die in derde of latere lijnen behandeld werden.1 Javier Cortés: “Dit heeft geleid tot de DESTINY-Breast03-studie: de eerste direct vergelijkende studie tussen T-DXd en T-DM1 bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker.”2
50% nog behandeld
In de DESTINY-Breast03 werden patiënten met niet-resectabel of gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en een taxaan 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met T-DXd (n=261) of T-DM1 (n=263). De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) bepaald door middel van geblindeerde, onafhankelijke, centrale review (BICR) en de belangrijkste secundaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS). Overige uitkomstmaten waren het objectieve responspercentage (ORR), de duur van respons (DOR), PFS bepaald door de onderzoeker, en veiligheid. De mediane follow-up was 16,2 maanden voor T-DXd en 15,3 maanden voor T-DM1. “Ten tijde van deze analyse werd meer dan 50% van de patiënten nog behandeld met T-DXd en 18% met T-DM1”, zei Cortés.
Duidelijke scheiding
Het geschatte PFS-percentage (bepaald door BICR) na twaalf maanden was 75,8% bij de patiënten die T-DXd kregen en 34,1% bij degenen die T-DM1 kregen, liet Cortés zien. “We zien een duidelijke en vroege scheiding van de PFS-curves.” Volgens de vooraf gespecificeerde, statistische criteria verbeterde T-DXd de PFS significant ten opzichte van T-DM1 (HR 0,28, p =7,8x10-22). “De mediane PFS was 6,8 maanden met T-DM1 en nog niet behaald met T-DXd.” Ook de mediane PFS volgens de onderzoeker was significant verschillend tussen beide groepen (25,1 maanden versus 7,2 maanden met T-DXd versus T-MD1; HR 0,26; p=6,5x10-24). Cortés liet daarnaast zien dat T-DXd de PFS in alle onderzochte subgroepen verbeterde.
Slechts 1% ziekteprogressie
De geschatte OS in de DESTINY-Breast03 was 94,1% met T-DXd en 85,9% met T-DM1 (HR 0,56). “Maar ondanks de p-waarde van 0,007172 behaalde dit verschil niet de vooraf gespecificeerde criteria voor statistische significantie van p<0,000265. Mijns inziens komt dit door de nog immature follow-up”, aldus Cortés. De bevestigde ORR was 79,7% met T-DXd en 34,2% met T-DM1. “Interessant was dat 16,1% van de patiënten een complete respons behaalde met T-DXd versus 8,7% met T-DM1. Slechts 1% van de patiënten had progressie van ziekte als beste respons met T-DXd. Dit was 17,5% met T-DM1.” Het ziektecontrolepercentage was ook beter met T-DXd (96,6% versus 76,8%).
De veiligheidsdata lieten tot slot zien dat de incidentie van graad 3/4-bijwerkingen ongeveer gelijk was in beide studiearmen (45,1% met T-DXd en 39,8% met T-DM1). Met T-DXd werden wel hogere percentages behandelingsgerelateerde bijwerkingen gezien die leidden tot discontinuering (12,8% versus 5,0%) of een dosisreductie (21,4% versus 12,6%). De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de studiemedicatie waren hematologisch of gastro-intestinaal van aard.
“Deze bevindingen van de DESTINY-Breast03-studie ondersteunen dat T-DXd de standaard tweedelijnsbehandeling zou moeten worden voor patiënten met gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker”, aldus Cortés.
Referenties
1. Modi S, et al. N Engl J Med 2020;382:610-21.
2. Cortés J, et al. ESMO 2021: abstr LBA1.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Kankerinstituut, Rotterdam
De meest spectaculaire data voor het mammacarcinoom werden tijdens het ESMO Congress 2021 geleverd door de onderzoekers van de DESTINY-Breast03-studie. Hierin werd het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammarcarcinoom.1 Bij ADC’s zijn drie zaken van groot belang: de effectiviteit van het chemotherapeuticum, het aantal linkers waarmee het chemotherapeuticum per antistof gebonden is (hoe meer linkers per antistof, hoe meer chemotherapeuticum gekoppeld kan worden aan het antistof; hoge payload), en de mate waarin het chemotherapeuticum intracellulair los raakt van de linker en dan weer uit de cel kan diffunderen en antitumoreffect heeft op omliggende kankercellen. Dit is bij T-DXd allemaal heel gunstig. Dat wordt nu ook aangetoond met de spectaculaire resultaten van de DESTINY-Breast03. In deze studie zijn patiënten in tweede en latere lijn behandeld met T-DXd of trastuzumab emtansine (T-DM1). De mediane progressievrije overleving (PFS) nam toe van zeven maanden in de T-DM1- naar 25 maanden in de T-DXd-arm. Dit zijn indrukwekkend grote verschillen. Ook de eenjaars algehele overleving (OS) liet een verschil zien in het voordeel van T-DXd, maar deze data waren nog immatuur. ADC’s zijn wel berucht om de interstitiële longafwijkingen. In de eerste DESTINY-studie is een aantal patiënten overleden als gevolg van deze toxiciteit. Nu wordt dit veel beter gemonitord. In de DESTINY-Breast03 werd bij 10% van de patiënten longtoxiciteit gerapporteerd, en een relatief beperkt aantal patiënten moest hierdoor de behandeling definitief staken, maar niemand overleed hieraan. In de DESTINY-Breast09-studie wordt T-DXd nu als eerstelijnsbehandeling onderzocht.
In de TULIP-studie werd een ander ADC, SYD985, onderzocht bij patiënten met eerder behandeld, gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom.2 Waar bij T-DXd een topo-isomerase-1-remmer gekoppeld is aan het antilichaam, is dat bij SYD985 een duocarmycine. Dit chemotherapeuticum is naar mijn weten niet eerder bij het mammacarcinoom onderzocht. De resultaten van de TULIP-studie lieten een verbetering van de mediane PFS zien van 4,9 maanden naar zeven maanden in het voordeel van SYD985. De patiënten in deze studie waren wel uitgebreider voorbehandeld dan de patiënten in de DESTINY-Breast03-studie. We zullen dus moeten afwachten hoe effectief dit middel daadwerkelijk is. We zien wel een belangrijk verschil in toxiciteit tussen T-DXd en SYD985. Interstitiële longziekten kwamen minder vaak voor met SYD985 (7-8%), maar wel vaker hinderlijke oogproblemen, zoals conjunctivitis en keratitis. De keratitis was voor 35% van de patiënten reden om de medicatie te stoppen.
Daarnaast werden de langetermijnresultaten gepresenteerd van de KEYNOTE-522-studie waarin patiënten met triple-negatief mammacarcinoom (TNBC) een neoadjuvante behandeling ontvingen met de standaardtherapie van carboplatine plus paclitaxel, gevolgd door een antracylinebevattend regime, in combinatie met pembrolizumab of met placebo.3 Daarna ontvingen patiënten in de adjuvante setting gedurende één jaar een onderhoudsbehandeling met pembrolizumab of placebo. Deze studie had al eerder een duidelijke toename in het percentage pathologisch complete respons (pCR) laten zien ten gunste van de pembrolizumabarm. Tijdens de ESMO werd, na een mediane follow-up van 39 maanden, een duidelijke verbetering in de driejaars eventvrije overleving (EFS) gerapporteerd van 77% met placebo naar 85% met pembrolizumab. Hoewel het effect op de OS nog niet bekend is, is de verwachting dat hierin ook een dergelijke verbetering op zal treden. Een subgroepanalyse met patiënten die wel versus geen pCR bereikten, liet zien dat de EFS bij patiënten met een pCR in beide studiearmen ongeveer gelijk was. Dit betekent dat na het toevoegen van pembrolizumab in de neoadjuvante setting geen onderhoudsbehandeling met pembrolizumab nodig is. Sterker nog, als we goed zouden kunnen voorspellen welk deel van de patiënten met alleen neoadjuvante chemotherapie (dus zonder pembrolizumab) een pCR ontwikkelt, zouden we deze patiënten ook de neoadjvuante pembrolizumab kunnen besparen. In de subgroep van patiënten die geen pCR bereikten bleek er duidelijk voordeel van een behandeling met pembrolizumab. Het is echter nog niet duidelijk waar de winst met name door veroorzaakt wordt: pembrolizumab neoadjuvant, adjuvant of beide. Dit is van belang voor de plaatsbepaling van de huidige standaardbehandeling in deze setting te weten adjuvant capecitabine. Samenvattend zijn de data van de KEYNOTE-522 zeker hoopgevend, al is het positioneren van deze behandeling nog wel een uitdaging.
Referenties
1. Cortés J, et al. ESMO 2021: abstr LBA1.
2. Saura Manich C, et al. ESMO 2021: abstr LBA15.
3. Schmid P, et al. ESMO 2021: abstr VP7_2021.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de OS-data van de MONALEESA-2-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts