Tijdens het ESMO Congress 2021 presenteerde Dr. Shahneen Sandhu (Melbourne, Australië) de eerste resultaten van de fase 1b-PRINCE-studie naar de combinatie 177Lu-PSMA-617 met pembrolizumab bij patiënten met gevorderd, PSMA-positief, gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom. Hieruit bleek dat deze combinatie een veelbelovende respons gaf. Daarbij was de toxiciteit vergelijkbaar met die van de afzonderlijke middelen.
Het radioactief gelabelde molecuul 177Lu-PSMA-617 levert β-straling af bij cellen die prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) tot expressie brengen. Toegevoegd aan de standaardbehandeling verbeterde het de overleving van patiënten met gevorderd, PSMA-positief, gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC).1 De PD-1-remmer pembrolizumab vertoonde als monotherapie beperkte activiteit bij mCRPC. De straling die door 177Lu-PSMA-617 wordt afgeleverd bij PSMA-positieve tumoren, veroorzaakt potentieel immunogene celdood, waarbij tumorgeassocieerde antigenen vrijkomen die het immuunsysteem kunnen triggeren. Combinatie met immuuncheckpointremmers zou dit effect kunnen versterken.
Combinatie met pembrolizumab
In de fase 1b-PRINCE-studie includeerden de onderzoekers 37 mannen die progressie vertoonden na behandeling met enzalutamide, abirateron of apalutamide.2 Alleen patiënten bij wie alle detecteerbare metastasen PSMA-positief waren, konden meedoen. De patiënten kregen zes kuren 177Lu-PSMA-617 (Q6W) en maximaal twee jaar lang pembrolizumab (Q3W). De coprimaire uitkomstmaten waren PSA respons ≥50% (PSA50-RR) en veiligheid. De mediane leeftijd was 72 jaar. De patiënten waren gemiddeld met twee eerdere therapielijnen behandeld, waaronder enzalutamide of abirateron (100%) en docetaxel (70%). Ruim 60% van de patiënten had een Gleason score van acht of hoger.
Veelbelovende activiteit
“De toxiciteit kwam overeen met die van 177Lu-PSMA-617 en pembrolizumab als monotherapie”, aldus Shahneen Sandhu. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) waren vooral van graad 1-2, waaronder xerostomie, vermoeidheid, misselijkheid, huiduitslag en jeuk. Ook hematologische TRAE’s waren vooral van graad 1-2. Vier patiënten moesten stoppen met pembrolizumab vanwege ernstige immuungerelateerde bijwerkingen, maar konden wel doorgaan met 177Lu-PSMA-617. Twee patiënten hadden meerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen tegelijk. TRAE’s van graad 4 en behandelingsgerelateerde mortaliteit werden niet gezien.
“De PSA50-RR was 73%, en het algehele responspercentage was 78%. Opvallend is dat ondanks de strenge inclusiecriteria toch nog vier patiënten primaire resistentie vertoonden tegen deze combinatie. Dit geeft een gebied aan waar verder onderzoek nodig is”, aldus Sandhu. De mediane tijd tot respons was 5,7 weken. Na 24 weken was de radiologische en PSA-progressievrije overleving respectievelijk 65% en 68%. Analyse van circulerende tumorcellen (CTC’s) in het plasma liet zien dat na twaalf weken bij vijftien patiënten (83%) minder PSMA-positieve CTC’s zichtbaar waren, bij elf patiënten (61%) waren ze zelfs volledig verdwenen.
“Deze combinatie laat een veelbelovende activiteit zien, maar langere follow-up is nodig om het effect van pembrolizumab op de progressievrije en algehele overleving te bepalen”, aldus Sandhu. “Biomarkeranalyse is gaande om de effecten te begrijpen van 177Lu-PSMA-617 en pembrolizumab op het micromilieu van de tumor, en om voorspellers van respons en resistentie te definiëren.”
Referenties
1. Sartor O, et al. N Engl J Med 2021; 385:1091-103.
2. Sandhu SK, et al. ESMO 2021; abstr 577O.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
