Een behandeling met adagrasib liet als monotherapie veelbelovende werkzaamheid zien bij patiënten met colorectaal carcinoom en een KRASG12C-mutatie. Dit bleek uit de resultaten van de KRYSTAL-1-studie, die dr. Jared Weiss (Chapel Hill, Verenigde Staten) tijdens het tweede Presidential Symposium van het ESMO Congress 2021 presenteerde. De combinatie van adagrasib plus cetuximab liet eveneens een bemoedigende klinische activiteit zien, met een responspercentage van 39%.
Adagrasib is een selectieve en covalente remmer van KRASG12C, een oncogene mutatie die voorkomt bij ongeveer 3-4% van de patiënten met colorectaal carcinoom (CRC). De KRYSTAL-1 is een fase 1/2-studie, bestaande uit meerdere cohorten, waarin adagrasib werd onderzocht bij patiënten met solide tumoren met een KRASG12C-mutatie en niet-resectabele of gemetastaseerde ziekte zonder beschikbare behandelopties. Adagrasib in een dosering van 600 mg tweemaal daags is onderzocht in meerdere expansiecohorten in fase 1B en fase 2, onder andere bij CRC-patiënten met een KRASG12C-mutatie.
Jared Weiss presenteerde de voorlopige data van adagrasibmonotherapie bij 46 CRC-patiënten (twee uit fase 1/1B en 44 uit fase 2 met een mediane follow-up van 8,9 maanden) en data van adagrasib in combinatie met cetuximab bij 32 CRC-patiënten (met een mediane follow-up van zeven maanden).1 De studiepopulatie was uitgebreid voorbehandeld, met een mediaan aantal voorgaande therapieën van drie.
Monotherapie
“Bij de 45 evalueerbare patiënten die behandeld werden met adagrasibmonotherapie zagen we een responspercentage (RR) van 22% (10/45), waaronder één onbevestigde partiële respons (PR). In totaal had 64% (29/45) van de patiënten stabiele ziekte, wat een percentage ziektecontrole (DCR) van 87% (39/45) geeft”, zei Weiss. De mediane duur van de respons (DOR) was 4,2 maanden en ten tijde van deze analyse werd 40% nog behandeld met de studiemedicatie. Weiss: “De mediane PFS bij de patiënten die behandeld werden met adagrasibmonotherapie was 5,6 maanden en na zes maanden was 42% van de patiënten nog vrij van progressie of overlijden.”
Het grootste deel van de patiënten (91%) had bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling (30% graad 3/4). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) waren diarree (63%), misselijkheid (57%), vermoeidheid (46%) en braken (46%). “We zagen bij de monotherapie geen graad 5-TRAE’s en ook geen TRAE’s die leidden tot het staken van de behandeling.”
Combinatietherapie
De bevestigde RR bij de 28 evalueerbare patiënten die behandeld waren met adagrasib plus cetuximab was 39% (11/28). In totaal had 57% (16/28) van de patiënten stabiele ziekte. “Ten tijde van deze analyse werd 71% van de patiënten nog behandeld”, zei Weiss. “Hierdoor waren de resultaten nog te immatuur voor een analyse van de DOR of PFS.”
Alle patiënten hadden TRAE’s met de combinatiebehandeling. De meest voorkomende waren weer gastro-intestinaal: misselijkheid (63%), diarree (56%) en braken (50%). Vermoeidheid kwam bij 47% van de patiënten voor. Door de toevoeging van cetuximab werden tevens acneïforme huiduitslag (bij 44%) en een droge huid (bij 38%) gerapporteerd. “Slechts 16% van de patiënten had een bijwerking van graad 3/4. Daarnaast staakte 6% de behandeling wegens TRAE’s.”
Zowel als monotherapie als in combinatie met cetuximab laat adagrasib veelbelovende klinische activiteit zien bij uitgebreid voorbehandelde CRC-patiënten met een KRASG12C-mutatie, concludeerde Weiss. “Adagrasib plus cetuximab gaat verder onderzocht worden als tweedelijnsbehandeling in de fase 3-KRYSTAL-10-studie bij CRC-patiënten met een KRASG12C-mutatie”, besloot hij zijn presentatie.
Referentie
1. Weiss J, et al. ESMO 2021: abstr LBA6.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Er waren tijdens dit ESMO-congres eigenlijk geen grote gerandomiseerde fase 3-studies op het gebied van het colorectaal carcinoom (CRC) die de dagelijkse praktijk echt gaan veranderen. Maar het is mooi om te zien dat er steeds meer kleine subgroepen binnen CRC te identificeren zijn waarvoor veelbelovende nieuwe behandelingen in aantocht zijn.
In de atezoTRIBE-studie zijn bijvoorbeeld patiënten met gemetastaseerd (m) CRC gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab en FOLFOXIRI plus bevacizumab plus atezolizumab.1 In de studie werden zowel microsatellietstabiele (MSS) als microsatellietinstabiele (MSI) tumoren meegenomen. De gedachte achter deze studie was dat intensieve chemotherapie met bevacizumab MSS-tumoren gevoelig maakt voor atezolizumab. De chemotherapie zorgt hierbij voor celdood en induceert mogelijk het ontstaan van mutaties, wat leidt tot meer neoantigenen. Het toevoegen van bevacizumab geeft vervolgens veranderingen in het tumorinfiltraat, met mogelijk minder tumorsuppressieve T-cellen en meer cytotoxische T-cellen. De resultaten van deze studie waren positief: er was een significante verbetering in progressievrije overleving (PFS) van 11,5 naar 13,1 maanden met de toevoeging van atezolizumab. Ik vind deze PFS-winst van zes weken echter heel beperkt. De PFS-curves lopen na zes maanden wel uit elkaar. Dit suggereert dat er een subgroep van patiënten is die duidelijk meer baat heeft bij de toevoeging van atezolizumab, maar voor de hele studiepopulatie is de winst niet groot.
In de MAYA-studie is ook geprobeerd om CRC gevoelig te maken voor immunotherapie, maar dan met temozolomide.2 In deze studie speelt de tumorbiologie een belangrijke rol. De onderzoekers hebben gekeken naar een specifieke populatie patiënten met MSS-mCRC. Bij deze patiënten was MGMT, een DNA-repairenzym, volledig inactief. Afwezigheid van MGMT zorgt ervoor dat tumorcellen DNA-schade niet goed kunnen herstellen. Een behandeling met temozolomide leidt dan tot een opeenstapeling van mutaties, onder andere in mismatch-repair (MMR)-eiwitten. Dit heeft een soort MMR-deficiënte tumor tot gevolg die hopelijk gevoelig is voor immunotherapie. In deze studie is eerst geselecteerd op MGMT-inactiviteit. Dit betrof ongeveer 30% van de MSS-patiënten. Deze patiënten moesten vervolgens stabiel zijn op twee kuren temozolomide, waardoor ongeveer 5% van de totale MSS-populatie overbleef aan wie immunotherapie gegeven kon worden. In totaal werden uiteindelijk 33 patiënten geïncludeerd. In die groep gaf de behandeling mooie resultaten. Een derde van de patiënten had een PFS langer dan acht maanden en de onderzoekers rapporteerden een responspercentage (RR) van 40%. De mediane algehele overleving was 18,5 maanden. Dit is voor een laatste behandellijn veelbelovend, maar in een veel grotere en gerandomiseerde groep zal uitgezocht moeten worden hoe veelbelovend dit daadwerkelijk is.
Tot slot is er een studie gepresenteerd waarin patiënten met een KRASG12C-mutatie, een mutatie die ongeveer bij 3-5% van de mCRC-patiënten voorkomt, zijn behandeld met een KRASG12C-remmer alleen of in combinatie met cetuximab: de KRYSTAL-1-studie.3 De reden achter deze combinatie is dat we bij CRC vaak meerdere signaaltransductieroutes tegelijk moeten remmen voor een betere werkzaamheid. Dat zien we ook terug in de resultaten van deze studie. Bij patiënten die met alleen de KRASG12C-remmer behandeld zijn, werd een RR van 22% gerapporteerd, maar door de toevoeging van cetuximab nam de RR toe naar 39%. Dat is echt een behoorlijke verbetering. Hoewel dit hele vroege data zijn, is op basis hiervan wel al besloten om een gerandomiseerde fase 3-studie op te zetten waarin patiënten in tweede behandellijn gerandomiseerd zullen worden naar de standaard doublet chemotherapie en de KRASG12C-remmer plus cetuximab. Deze studie gaat ook in Nederland lopen.
We kunnen dus steeds meer kleine, moleculaire subgroepen bij CRC identificeren. Het wordt daarom steeds belangrijker om het moleculaire profiel van patiënten in kaart te brengen, omdat dit gevolgen kan hebben voor de therapie. Binnen Nederland dient er dan ook consensus te komen over welke moleculaire diagnostiek op welk moment moet plaatsvinden.
Referenties
1. Cremolini C, et al. ESMO 2021: abstr LBA20.
2. Pietrantonio F, et al. ESMO 2021: abstr 383O.
3. Weiss J, et al. ESMO 2021: abstr LBA6.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook de FOCUS4-C-studie, de ORANGE II PLUS-studie naar laparoscopische versus open hemihepatectomie en de EPOCH-studie naar radio-embolisatie plus chemotherapie bij colorectale levermetastasen. Tot slot gaan zij nog kort in op de CONVERT- en DESTINY-CRC01-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nl.
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3