Resultaten van de gerandomiseerde fase 2-AtezoTRIBE-studie laten zien dat toevoeging van atezolizumab aan FOLFOXIRI plus bevacizumab veilig is en geassocieerd met een significant betere progressievrije overleving bij nieuw-gediagnosticeerd, inoperabel, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Er was geen significant verschil in het objectieve responspercentage. Deze resultaten werden tijdens het ESMO Congress 2021 gepresenteerd door dr. Chiara Cremolini (Pisa, Italië).
Wereldwijd is FOLFOXIRI in combinatie met bevacizumab een vaak geadviseerde eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC). Daarnaast is immunotherapie geassocieerd met een aanzienlijke werkzaamheid bij mCRC met microsatellietinstabiliteit en/of een defecte mismatch repair (MMR), maar is de rol bij mCRC zonder deze defecten nog onduidelijk.1
Zowel immuuncheckpoint- als VEGF-pathwayremmers dragen bij aan een versterkte immuunrespons tegen tumoren. “Bij mCRC resulteerde de combinatie van atezolizumab, bevacizumab en chemotherapie op basis van één cytostaticum, te weten capecitabine of fluoropyrimidine, echter in een tegenvallende werkzaamheid.2,3 Daarop was onze hypothese dat een intensiever chemotherapieregime, door het vrijmaken van een groter aantal tumorantigenen, mogelijk zou resulteren in een versterkte werkzaamheid. Om deze hypothese te testen, ontwierpen we de AtezoTRIBE-studie. Deze gerandomiseerde fase 2-studie vergeleek de uitkomst van FOLFOXIRI plus bevacizumab en atezolizumab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met inoperabel mCRC. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS)”, aldus Chiara Cremolini.4
Betere PFS
De toxiciteitsanalyse liet zien dat de toevoeging van atezolizumab aan FOLFOXIRI plus bevacizumab niet geassocieerd was met een beduidende toename in het aantal bijwerkingen. In de atezolizumabarm (n=145) waren de meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen neutropenie (41% versus 36% in de controlearm; n=73), diarree (15% versus 12%) en febriele neutropenie (10% in beide armen). Cremolini: “Ook qua immuungerelateerde bijwerkingen waren er geen opvallende verschillen tussen beide studiearmen.”
De toevoeging van atezolizumab aan FOLFOXIRI plus bevacizumab was geassocieerd met een significant betere PFS. “De mediane PFS was 13,1 maanden in de experimentele arm vergeleken met 11,5 maanden in de controlearm (HR 0,69; 95% 0,56-0,85; p=0,012). Een subgroepanalyse liet geen duidelijke relatie zien tussen de PFS en de patiënt- of tumorkenmerken, met uitzondering van de MMR-status.
In de kleine populatie patiënten met een MMR-deficiënte tumor werd de mediane PFS niet bereikt na behandeling met atezolizumab plus FOLFOXIRI en bevacizumab (n=8) en was deze 6,6 maanden na FOLFOXIRI plus bevacizumab (n=5; HR 0,11; 80% BI 0,04-0,35; p=0,002). Bij patiënten met een functionele MMR was de mediane PFS respectievelijk 12,9 maanden in de atezolizumabarm (n=132) versus 11,4 maanden in de controlearm (n=67; HR 0,78; 80% BI 0,62-0,97; p=0,071)”, vertelde Cremolini. Er was geen significant verschil in het percentage objectieve responsen (59% in de atezolizumabarm versus 64% in de controlearm; p=0,412) of resecties (26% versus 37%; p=0,175).
Referenties
1. André T, et al. N Engl J Med 2020;383:2207-18.
2. Grothey A, et al. Ann Oncol 2018;29(suppl):VIII714-5.
3. Mettu NB, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl):V203.
4. Cremolini C, et al. ESMO 2021: abstr LBA20.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Er waren tijdens dit ESMO-congres eigenlijk geen grote gerandomiseerde fase 3-studies op het gebied van het colorectaal carcinoom (CRC) die de dagelijkse praktijk echt gaan veranderen. Maar het is mooi om te zien dat er steeds meer kleine subgroepen binnen CRC te identificeren zijn waarvoor veelbelovende nieuwe behandelingen in aantocht zijn.
In de atezoTRIBE-studie zijn bijvoorbeeld patiënten met gemetastaseerd (m) CRC gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab en FOLFOXIRI plus bevacizumab plus atezolizumab.1 In de studie werden zowel microsatellietstabiele (MSS) als microsatellietinstabiele (MSI) tumoren meegenomen. De gedachte achter deze studie was dat intensieve chemotherapie met bevacizumab MSS-tumoren gevoelig maakt voor atezolizumab. De chemotherapie zorgt hierbij voor celdood en induceert mogelijk het ontstaan van mutaties, wat leidt tot meer neoantigenen. Het toevoegen van bevacizumab geeft vervolgens veranderingen in het tumorinfiltraat, met mogelijk minder tumorsuppressieve T-cellen en meer cytotoxische T-cellen. De resultaten van deze studie waren positief: er was een significante verbetering in progressievrije overleving (PFS) van 11,5 naar 13,1 maanden met de toevoeging van atezolizumab. Ik vind deze PFS-winst van zes weken echter heel beperkt. De PFS-curves lopen na zes maanden wel uit elkaar. Dit suggereert dat er een subgroep van patiënten is die duidelijk meer baat heeft bij de toevoeging van atezolizumab, maar voor de hele studiepopulatie is de winst niet groot.
In de MAYA-studie is ook geprobeerd om CRC gevoelig te maken voor immunotherapie, maar dan met temozolomide.2 In deze studie speelt de tumorbiologie een belangrijke rol. De onderzoekers hebben gekeken naar een specifieke populatie patiënten met MSS-mCRC. Bij deze patiënten was MGMT, een DNA-repairenzym, volledig inactief. Afwezigheid van MGMT zorgt ervoor dat tumorcellen DNA-schade niet goed kunnen herstellen. Een behandeling met temozolomide leidt dan tot een opeenstapeling van mutaties, onder andere in mismatch-repair (MMR)-eiwitten. Dit heeft een soort MMR-deficiënte tumor tot gevolg die hopelijk gevoelig is voor immunotherapie. In deze studie is eerst geselecteerd op MGMT-inactiviteit. Dit betrof ongeveer 30% van de MSS-patiënten. Deze patiënten moesten vervolgens stabiel zijn op twee kuren temozolomide, waardoor ongeveer 5% van de totale MSS-populatie overbleef aan wie immunotherapie gegeven kon worden. In totaal werden uiteindelijk 33 patiënten geïncludeerd. In die groep gaf de behandeling mooie resultaten. Een derde van de patiënten had een PFS langer dan acht maanden en de onderzoekers rapporteerden een responspercentage (RR) van 40%. De mediane algehele overleving was 18,5 maanden. Dit is voor een laatste behandellijn veelbelovend, maar in een veel grotere en gerandomiseerde groep zal uitgezocht moeten worden hoe veelbelovend dit daadwerkelijk is.
Tot slot is er een studie gepresenteerd waarin patiënten met een KRASG12C-mutatie, een mutatie die ongeveer bij 3-5% van de mCRC-patiënten voorkomt, zijn behandeld met een KRASG12C-remmer alleen of in combinatie met cetuximab: de KRYSTAL-1-studie.3 De reden achter deze combinatie is dat we bij CRC vaak meerdere signaaltransductieroutes tegelijk moeten remmen voor een betere werkzaamheid. Dat zien we ook terug in de resultaten van deze studie. Bij patiënten die met alleen de KRASG12C-remmer behandeld zijn, werd een RR van 22% gerapporteerd, maar door de toevoeging van cetuximab nam de RR toe naar 39%. Dat is echt een behoorlijke verbetering. Hoewel dit hele vroege data zijn, is op basis hiervan wel al besloten om een gerandomiseerde fase 3-studie op te zetten waarin patiënten in tweede behandellijn gerandomiseerd zullen worden naar de standaard doublet chemotherapie en de KRASG12C-remmer plus cetuximab. Deze studie gaat ook in Nederland lopen.
We kunnen dus steeds meer kleine, moleculaire subgroepen bij CRC identificeren. Het wordt daarom steeds belangrijker om het moleculaire profiel van patiënten in kaart te brengen, omdat dit gevolgen kan hebben voor de therapie. Binnen Nederland dient er dan ook consensus te komen over welke moleculaire diagnostiek op welk moment moet plaatsvinden.
Referenties
1. Cremolini C, et al. ESMO 2021: abstr LBA20.
2. Pietrantonio F, et al. ESMO 2021: abstr 383O.
3. Weiss J, et al. ESMO 2021: abstr LBA6.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies ook de FOCUS4-C-studie, de ORANGE II PLUS-studie naar laparoscopische versus open hemihepatectomie en de EPOCH-studie naar radio-embolisatie plus chemotherapie bij colorectale levermetastasen. Tot slot gaan zij nog kort in op de CONVERT- en DESTINY-CRC01-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nl.
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 3