FOCUS4-C laat een significante verbetering van de progressievrije overleving zien met adavosertib versus actief monitoren na inductiechemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom en zowel RAS- als TP53-mutaties. De activiteit was vooral zichtbaar bij linkszijdige tumoren, en het middel werd goed verdragen, zo liet dr. Jenny Seligmann (Leeds, Verenigd Koninkrijk) zien tijdens het ESMO Congress 2021.
Therapie gericht op DNA-reparatie kan leiden tot ‘synthetische letaliteit’ (afwijkingen die gezamenlijk dodelijk zijn) bij tumoren die zelf mutaties hebben in DNA-reparatiemechanismen. Adavosertib is de eerste remmer van het WEE1-kinase, een belangrijke regulator van celcycluscheckpoints en genomische stabiliteit. Remming van WEE1 veroorzaakt DNA-replicatiestress, ongeplande mitose en ophoping van DNA-schade. Afwijkingen in DNA-replicatie die gezien worden in tumoren met RAS- en TP53-mutaties zouden deze tumoren gevoelig kunnen maken voor WEE1-remming.
FOCUS4-C
Het FOCUS4-programma is gericht op het testen van nieuwe middelen in moleculaire biomarkergroepen van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC). Jenny Seligmann presenteerde de resultaten van de fase 2-FOCUS4-C-studie in de groep met RAS- én TP53-mutaties.1,2 Patiënten die positief testten voor zowel RAS- als TP53-mutaties, en die ten minste stabiele ziekte hadden na zestien weken inductiechemotherapie, werden 1:2 gerandomiseerd tussen actief monitoren (AM, n=25) en adavosertib (oraal, 250/300 mg, n=44). Bij ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit werd de eerstelijnschemotherapie opnieuw gestart. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS) vanaf het tijdstip van randomisatie.
Significant PFS-voordeel
De onderzoekers zagen een voordeel met adavosertib, aldus Seligmann. “De mediane PFS was 3,61 maanden, vergeleken met 1,87 maanden in de AM-groep, wat zich vertaalt in een HR van 0,35 (p=0,0022). FOCUS4-C bereikte daarmee de primaire uitkomstmaat.” Subgroepanalyse liet zien dat patiënten met een rechtszijdige primaire tumor geen significant PFS-voordeel hadden (HR 1,02), maar patiënten met een linkszijdige tumor wel (HR 0,24). “Dit is een exploratieve analyse, en translationeel onderzoek naar het mogelijke mechanisme loopt nog.” De algehele overleving vertoonde geen significant verschil (mediane OS 13,1 versus 11,3 maanden), maar de data zijn nog immatuur en de studie was hier niet voor ontworpen, merkte Seligmann op.
“Adavosertib werd goed verdragen, met voornamelijk toxiciteit van graad 1 of 2.” De meest frequente graad 3-bijwerkingen waren diarree, misselijkheid en vermoeidheid, en kwamen vaker voor bij de dosis van 300 mg.
Een redelijk groot deel van de patiënten met mCRC heeft een dubbelmutatie in RAS en in TP53, en deze biomarkergroep heeft een matig slechte overleving, zagen de onderzoekers bij analyse van de eerdere FOCUS1-studie. De betere PFS met adavosertib versus actief monitoren, en het feit dat het middel goed werd verdragen, rechtvaardigen verdere klinische ontwikkeling van adavosertib bij mCRC, aldus Seligmann.
Referenties
1. Seligmann JF, et al. ESMO 2021: abstr 382O.
2. Seligmann JF, et al. J Clin Oncol 2021 September 18. DOI: 10.1200/JCO.21.01435.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
