Triplebehandeling op basis van een PD-1-, BRAF- en MEK-remmer lijkt een veelbelovende optie bij patiënten met BRAF-gemuteerd, gevorderd melanoom. Uit resultaten die op het ESMO Virtual Congress 2020 gepresenteerd werden door prof. dr. Paul Nathan (Northwood, Verenigd Koninkrijk), blijkt echter dat bij deze patiënten de toevoeging van spartalizumab aan eerstelijnsbehandeling met dabrafenib en trametinib niet geassocieerd is met een significant verbeterde progressievrije overleving en objectief responspercentage.1
Ondanks de verbeterde prognose door doelgerichte therapie met BRAF- en MEK-remmers en immunotherapie met immuuncheckpointremmers blijft het ontstaan van progressieve ziekte een probleem bij patiënten met gevorderd melanoom. Preklinisch onderzoek laat zien dat de toevoeging van een PD-1-remmer aan de BRAF-remmer dabrafenib plus MEK-remmer trametinib de antitumoractiviteit verbetert in diermodellen van BRAF-gemuteerd melanoom.2
In de gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 3-COMBI-i-studie onderzocht men de werkzaamheid en veiligheid van de PD-1-remmer spartalizumab of placebo, in combinatie met dabrafenib plus trametinib als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd, BRAF V600-gemuteerd melanoom. De studie bestaat uit drie delen, waarvan deel 1 (run-in-cohort, n=9) en 2 (biomarkercohort, n=27) na triplebehandeling een veelbelovende (duurzame) respons en draagbare toxiciteit lieten zien.3 De primaire uitkomstmaat was de onderzoekerbepaalde progressievrije overleving (PFS). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de algehele overleving (OS), het objectieve responspercentage (ORR) en de veiligheid.
Vergelijkbare PFS
In totaal werden 532 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar de driedubbele dan wel dubbele behandeling, waarbij beide studiearmen goed in balans waren.1 “De toevoeging van spartalizumab aan dabrafenib en trametinib was echter niet geassocieerd met een significant betere PFS. De mediane PFS was 18,2 maanden in de spartalizumabarm en 12,0 maanden in de placeboarm (HR 0,82; 95% BI 0,66-1,03; p=0,042). Wel viel op dat de PFS na behandeling met dabrafenib en trametinib langer was dan in de eerdere COMBI-d- en –v-studies.4 Daarnaast liet de geplande subgroepanalyse zien dat de triplebehandeling geassocieerd was met een betere PFS bij hogere LDH-niveaus, een groter aantal metastasen en tumorvolume en een hogere tumor mutational burden. Hoewel formeel niet geanalyseerd voor statistische significantie, was de HR 0,79 voor het OS-verschil in beide studiearmen (mediane OS niet bereikt in beide armen). Verder was de ORR vergelijkbaar in beide studiearmen: 68,5% in de spartalizumabarm en 64,2% in de placeboarm. De mediane responsduur werd niet bereikt in de spartalizumabarm en was 20,7 maanden in de placeboarm.
Ernstige, behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden geconstateerd bij 39,7% van de patiënten behandeld met de triplebehandeling versus 20,1% van de patiënten behandeld met de dubbele behandeling. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen leidden tot stopzetting van ten minste één middel bij 31,8% van de patiënten in de spartalizumabarm versus 14,4% in de placeboarm. Onderbrekingen of dosisreducties van dabrafenib en/of trametinib kwamen vaker voor in de spartalizumabarm dan in de placeboarm”, aldus Paul Nathan.
Referenties
1. Nathan P, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA43.
2. Hu-Lieskovan S, et al. Sci Transl Med 2015;7:279ra41.
3. Long GV, et al. J Clin Oncol 2020;28(suppl): 10028.
4. Robert C, et al. N Engl J Med 2019;381:626-36.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Astrid van der Veldt, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Bij meerdere maligniteiten wordt de combinatie van doelgerichte therapie met immunotherapie onderzocht, zo ook bij melanoom. Tijdens het ESMO Virtual Congress werden de resultaten van de COMBI-i-studie gepresenteerd, waarin de toegevoegde waarde van spartalizumab werd onderzocht bij stadium IV-melanoom.1 Hiertoe werden 532 patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom gerandomiseerd naar dabrafenib, trametinib en spartalizumab of dabrafenib, trametinib en placebo. De primaire uitkomstmaat, de progressievrije overleving, was echter niet verschillend tussen beide groepen. Hierbij is het goed om te weten dat er eerder twee vergelijkbare studies gepubliceerd zijn. In de KEYNOTE-022 werd de toegevoegde waarde van pembrolizumab aan een behandeling met dabrafenib en trametinib onderzocht.2 Ook deze studie was negatief. De IMspire150, naar vemurafenib, cobimetinib plus atezolizumab versus doelgerichte therapie plus placebo, liet wel een verbetering van de primaire uitkomstmaat zien bij de toevoeging van atezolizumab.3
Referenties
1. Nathan P, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA43.
2. Ascierto PA, et al. Nat Med 2019;25:941-6.
3. Gutzmer R, et al. Lancet 2020;395:1835-44.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Astrid van der Veldt naast de COMBI-i-studie ook in op de LEAP-004-studie waarin een behandeling met pembrolizumab plus lenvatinib onderzocht werd bij patiënten met gemetastaseerd melanoom en progressie op een behandeling met pembrolizumab. Tevens bespreekt zij de definitieve resultaten van de KEYNOTE-054-studie naar pembrolizumab versus placebo na complete resectie van hoog-risico stadium III-melanoom, en de CheckMate 238 naar een adjuvante behandeling met nivolumab versus ipilimumab bij gereseceerd stadium III/IV-melanoom.