De behoefte aan betere behandelopties voor Ewingsarcoom, in het bijzonder recidiverende ziekte, blijft onveranderd groot. Een Amerikaanse multicenter first-in-human-studie laat veelbelovende resultaten zien met een nieuw middel, TK216, gericht tegen oncogene fusiegenen van het EWS-gen. De eerste onderdelen van deze studie zijn met succes afgerond. De resultaten werden op het ESMO Virtual Congress 2020 gepresenteerd door dr. Joseph Ludwig (Houston, Verenigde Staten).1
Vrijwel alle Ewingsarcomen worden gedreven door een familie van oncogene EWS-genfusies, zoals EWS-FLI1 en EWS-ERG, en een ETS-transcriptiefactor. Joseph Ludwig: “TK216 is de eerste kandidaat voor klinisch onderzoek die deze oncogene fusie-eiwitten van het Ewingsarcoom als doelwit heeft. Het TK216-molecuul bindt zich direct aan ETS-eiwitten. Verondersteld wordt dat de vorming van transcriptomen hierdoor wordt verstoord, leidend tot verminderde oncogene transcriptie, toegenomen tumorsuppressie, verminderde tumorgroei en apoptotische celdood.” In preklinisch onderzoek liet TK216 samen met vincristine synergistische antitumoractiviteit zien.2 Preklinisch onderzoek heeft ook laten zien dat langdurige continue infusie van TK216 tot optimale antitumoractiviteit leidt.3
Studieontwerp
De huidige first-in-human-studie is een fase 1/2-studie bij Ewingsarcoompatiënten met recidiverende ziekte. De studie bestaat uit drie gedeelten: dosisescalatie (A), schema-escalatie (B) en een fase 2-expansiecohort (C). TK216 werd in deel A toegediend als een zevendaags infuus met escalatie van de dosering vanaf 18 mg/m2 per dag tot 288 mg/m2 per dag, de dosering waarbij neutropenie en neutropene koorts als dosisbeperkende toxiciteit (DLT) optraden.
Een dosering van 220 mg/m2 per dag werd daarna als aanbevolen dosering voor een zevendaags continu infuus geïdentificeerd. In het daarop volgende deel B werd de infuusduur in twee stappen verlengd van zeven naar veertien dagen, waarbij de dosering verlaagd moest worden naar 200 mg/m2 per dag om DLT’s te vermijden. Patiënten in het expansiecohort (C) kregen deze dosering als veertiendaags infuus in combinatie met vincristine vanaf de eerste kuur. De nu gepresenteerde resultaten zijn die voor de vier patiënten uit deel B en de eerste achttien patiënten uit het expansiecohort die allemaal het veertiendaagse infuus met TK216 200 mg/m2 per dag kregen, plus vincristine in het expansiecohort.
Hanteerbare toxiciteit
De meest prominente bijwerkingen in samenhang met deze dosering waren tijdelijke beenmergsuppressie met neutropenie, anemie en trombocytopenie bij 22-55% van de patiënten en moeheid bij 25-39%. Beenmergsuppressie werd vooraf verwacht op basis van het werkingsmechanisme. In het expansiecohort werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen behalve neurotoxiciteit als gevolg van de vincristine.
Farmacokinetiek
Farmacokinetische analyses lieten dosisproportionaliteit zien voor de bereikte plasmaconcentraties en een relatief lange plasmahalfwaardetijd van acht tot twaalf uur. De concentraties van TK216 die in preklinisch onderzoek samengingen met tumorceldoding in vitro en antitumoractiviteit in diermodellen, werden bij patiënten bereikt en bleven langdurig gehandhaafd bij de TK216-dosering van 200 mg/m2 per dag die in het expansiecohort wordt toegediend.
Klinische activiteit
In deel A (dosisescalatie) en deel B (schema-escalatie) werden geen tumorresponsen gerapporteerd, wel stabiele ziekte bij één patiënt in deel A. In de groep van vijftien evalueerbare patiënten in het expansiecohort werden twee patiënten met een complete respons en vijf met stabiele ziekte gerapporteerd. De patiënten met een complete respons waren een 19-jarige patiënt met claviculair Ewingsarcoom met multipele longmetastasen, en een 51-jarie patiënt met een 10 cm grote tumor in de buurt van de rechternier en eveneens multipele longmetastasen. Eerstgenoemde patiënt was sterk voorbehandeld en is al ongeveer anderhalf jaar onder behandeling met TK216 en ziektevrij. De tweede patiënt bereikte een complete respons met resolutie van alle laesies na zes kuren TK216 plus vincristine.
Ludwig concludeert: “We zijn sterk aangemoedigd door het hanteerbare veiligheidsprofiel van TK216 en de klinische activiteit met een ziektecontrolepercentage van 47% bij deze sterk voorbehandelde, chemorefractaire Ewingpatiënten. Deze interimresultaten hebben ertoe geleid dat het expansiecohort uitgebreid gaat worden.”
Referenties
1. Ludwig JA, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 1620O.
2. Zollner SK, et al. Sci Signal 2017;10:eaam8429.
3. Hong SH, et al. Oncotarget 2014;5:338-50.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Winette van der Graaf, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, en Radboudumc, Nijmegen
Het Ewingsarcoom wordt gekarakteriseerd door fusiegenen van het EWS-gen en een van de ETS-transcriptiefactoren, die progressie van de ziekte bevorderen. Het middel TK216 is ontwikkeld om ETS-eiwitten direct te binden, de functie van transcriptiefactoren te remmen en celdood via apoptose te bevorderen. TK216 is na een lange periode van preklinisch onderzoek in een fase 1-studie onderzocht, en de resultaten zijn beloftevol. De fase 1-studie is uitgebreid naar een fase 2-deel, waarbij ook werd gekeken of het middel met vincristine te combineren is. Al heel vroeg was activiteit zichtbaar. Van de patiënten die respons vertoonden, bereikten er twee zelfs complete remissie( één chirurgisch), die meer dan een jaar voortduurde. In totaal was de disease control rate 47%, wat voor een groep die al uitgebreid behandeld is met chemotherapie een heel mooi resultaat is. Het enige nadeel van dit middel is dat het veertien dagen lang via een continu infuus gegeven moet worden. Daarom wordt nu gewerkt aan een orale formulering.
Referentie
1. Ludwig JA, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 1620O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt Winette van der Graaf naast deze studie onder meer de AcSé-studie met pembrolizumab bij zeldzame sarcomen, de TRAMUNE-studie met trabectedin en durvalumab bij wekedelensarcomen, en de REGOBONE-studie met regorafenib bij Ewingsarcoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.