De Italiaanse CAVE mCRC-studie is een fase 2-studie waarin een hernieuwde behandeling met een op anti-EGFR gebaseerde therapie is onderzocht bij voorbehandelde patiënten met RAS-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. De voorlopige resultaten, gepresenteerd tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 door dr. Erika Martinelli (Napels, Italië), laten voor het eerst zien dat deze re-challengestrategie klinisch actief is en goed verdragen wordt.1
Het anti-EGFR re-challengeconcept dat in deze studie onderzocht wordt, is gebaseerd op de hypothese dat, na een eerstelijns-anti-EGFR-behandeling met cetuximab of panitumumab en een tweedelijnsbehandeling zonder anti-EGFR-component, de gevoeligheid voor anti-EGFR zich herstelt als gevolg van de terugkeer van RAS-wildtype klonen. Erika Martinelli: “Omdat cetuximab een IgG1-antilichaam is, kan het antibody-dependent cellular cytoxicity (ADCC) induceren. Daarom hebben we in deze fase 2-studie gekozen voor een re-challengestrategie bestaande uit de combinatie van cetuximab en het anti-PD-L1-antilichaam avelumab. Uit preklinische data blijkt dat deze combinatie selectief ADCC induceert bij niet-kleincellig longcarcinoom.”
Derdelijnsbehandeling
CAVE mCRC is een eenarmige multicenterstudie waarin 77 patiënten met aanvankelijk RAS-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) zijn geïncludeerd die op een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie en een anti-EGFR-middel een complete (CR) of partiële respons (PR) hadden en daarna een non-EGFR-tweedelijnsbehandeling hadden gekregen. De re-challengebehandeling was dus een derdelijnsbehandeling. Deze bestond uit de combinatie van tweewekelijks avelumab en wekelijks cetuximab. Op de cut-offdatum van 30 juli 2020 was de behandeling bij zeventig patiënten gestopt vanwege ziekteprogressie; 37 patiënten waren overleden. Dit correspondeerde met een mediane algehele overleving (OS; de primaire uitkomstmaat) van 13,1 maanden en een mediane progressievrije overleving (PFS) van 3,6 maanden. Van de 65 voor respons evalueerbare patiënten had er één een CR (1,5%) en drie hadden een PR (4,6%). De rest had stabiele (49,2%) of progressieve ziekte (44,6%).
Graad 3-toxiciteit werd gerapporteerd bij zestien patiënten (22%), waarbij huiduitslag en diarree de meest voorkomende graad 3-bijwerkingen waren. Martinelli: “De behandeling met cetuximab plus avelumab heeft de uitkomstmaat van een mediane OS van minimaal elf maanden, een verbetering met 37,5% in vergelijking met de historische waarde van acht maanden met standaardderdelijnsbehandeling, behaald. Bovendien werd de combinatie goed verdragen met een lage incidentie van graad 3-toxiciteit en zonder hematologische toxiciteit. Deze chemotherapievrije behandelstrategie steekt dus qua veiligheid en effectiviteit gunstig af bij de standaardderdelijnsbehandeling.”
Translationeel onderzoek
Analyses van circulerend tumor-DNA (ctDNA) op baseline bij 56 patiënten werden gerelateerd aan de klinische activiteit in deze groep. Daaruit bleek dat alle vier tumorresponsen (één CR, drie PR) optraden in de subgroep van 41 patiënten met wildtype RAS/BRAF. In deze subgroep had 63% stabiele ziekte en 27% progressieve ziekte. De mediane OS in deze groep bedroeg 16,1 maanden en de PFS 4,3 maanden; de disease control rate (DCR) was 73%. In 39% van de gevallen met wildtype RAS/BRAF was de PFS langer dan zes maanden. In de kleinere subgroep met gemuteerd RAS/BRAF (n=15) werd geen enkele tumorrespons gevonden en had 47% stabiele ziekte en 53% progressieve ziekte, corresponderend met een DCR van 47%.
Martinelli ziet de beperkingen van een niet-gerandomiseerde fase 2-studie, maar is niettemin van mening dat dit re-challengeconcept verder onderzoek verdient: “De uitkomsten van deze studie geven een signaal van klinisch relevante activiteit dat verder onderzoek van de combinatie van avelumab en cetuximab in een fase 3-studie in vergelijking met de standaardbehandeling rechtvaardigt. Analyse van ctDNA kan daarbij bijdragen aan de selectie van patiënten die baat kunnen hebben bij de nieuwe combinatie.”
Reviewer van deze presentatie, dr. Chiara Cremolini (Pisa, Italië), was niet onder de indruk van de beperkte activiteit van de combinatie en merkte op dat de gerapporteerde OS van 13,1 maanden beïnvloed kan zijn door vervolgbehandelingen na progressie op de experimentele combinatie. Ze stelde ook dat de bijdrage van het anti-PD-L1-antilichaam aan de effectiviteit van de combinatie op grond van deze trial niet ingeschat kan worden.
Referentie
1. Martinelli E, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 397O.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het EMSO Virtual Congress 2020 kwamen verschillende vermeldenswaardige studies op het gebied van colorectale tumoren aan bod. Als eerste een studie naar de kwaliteit van leven (QoL) in de KEYNOTE-177-studie met pembrolizumab als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of deficiënte mismatch repair (dMMR). Pembrolizumab gaf volgens de resultaten gepresenteerd op ASCO 2020 een opvallend langdurige verbetering van de progressievrije overleving (PFS) in vergelijking met standaard eerstelijnschemotherapie.1 De nu gepresenteerde data laten zien dat er na achttien weken ook een duidelijke verbetering van de QoL, gemeten met drie schalen, was in de pembrolizumabgroep, terwijl deze in de chemotherapiegroep stabiel was gebleven of was verslechterd.2 Mogelijke verklaringen zijn dat de tolerantie voor pembrolizumab beter is en/of dat pseudoprogressie mogelijkerwijs tot een onderschatting van het PFS-voordeel met pembrolizumab heeft geleid. Hopelijk komt immunotherapie op korte termijn als standaardbehandeling beschikbaar voor deze groep patiënten, gezien de indrukwekkende resultaten ermee op alle fronten. In Nederland is immunotherapie in studieverband al wel beschikbaar voor mCRC, zowel in de eerste lijn als in latere lijnen.
In de CAVE mCRC-studie, een eenarmige fase 2-studie, werd een re-challengestrategie onderzocht bij patiënten met mCRC en wildtype RAS na progressie van ziekte op eerstelijnsbehandeling met cetuximab of panitumumab.3 Na ziekteprogressie op de initiële behandeling en een tweedelijnsbehandeling zonder anti-EGFR werd de combinatie van cetuximab en avelumab gegeven. De onderliggende hypothese is dat na verloop van tijd de anti-EGFR-resistente klonen verdwijnen. In het gebruik van de combinatie van cetuximab en avelumab als re-challenge-schema ligt een belangrijke zwakte van deze studie, omdat nu niet duidelijk is of de tumorresponsen (complete respons bij 1,5% en partiële respons bij 4,6%) en de relatief lange mediane overleving (13,1 maanden) in deze voorbehandelde groep aan de re-challenge met anti-EGFR toegeschreven kunnen worden dan wel aan de toevoeging van avelumab. Diverse andere studies hebben al positieve resultaten laten zien voor een re-challenge met anti-EGFR. Uitkomsten van lopende re-challengestudies zullen de mogelijke waarde van deze strategie voor de praktijk duidelijk moeten maken. Interessant aan de CAVE-studie is dat de RAS-mutatiestatus in circulerend tumor-DNA (ctDNA) een goede voorspeller bleek van de respons op het re-challenge-schema. In Nederland wordt ctDNA-analyse in studieverband ingezet op een vergelijkbare manier als in de CAVE-studie.
De TOSCA-studie (een van de zes studies uit het IDEA-project) is een gerandomiseerde studie waarin non-inferioriteit van drie versus zes maanden adjuvante behandeling met FOLFOX of CAPOX op de uitkomstmaat relapsvrij interval onderzocht wordt bij stadium III-coloncarcinoom. Eerder is al gerapporteerd dat in de totale patiëntenpopulatie drie maanden CAPOX niet inferieur is aan zes maanden.4 Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 zijn resultaten gepresenteerd van een subgroepanalyse naar leeftijd (jonger of ouder dan 70 jaar) waaruit geconcludeerd mag worden dat fitte oudere patiënten die in aanmerking komen voor deze chemotherapiecombinatie, evenveel baat kunnen hebben bij deze adjuvante behandeling als jongere patiënten.5 Een multivariate analyse waarin verschillen in geslacht, ECOG performancescore, tumorlocatie, klinisch risicostadium, gradering, behandelregime, behandelduur en dosisreducties werden meegenomen, liet geen significant effect van leeftijd zien. Voor de Nederlandse praktijk leidt dit niet tot veranderingen in het behandeladvies voor stadium III-coloncarcinoom, dat inhoudt dat fitte ouderen drie maanden adjuvante chemotherapie met CAPOX aangeboden krijgen.
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
2. André T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 396O.
3. Martinelli E, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 397O.
4. Sobero A, et al. J Clin Oncol 2018;36:1478-85.
5. Lonardi S, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 399O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies ook in op een vierarmige gerandomiseerde studie met verschil in intensiteit van follow-up na complete resectie van stadium II- en III-CRC en het gebruik van ctDNA om de recidiefkans na metastasectomie te voorspellen.