Pembrolizumab gaf in de KEYNOTE-177-studie een significante verbetering van de progressievrije overleving in vergelijking met standaard eerstelijnschemotherapie (mFOLFOX of FOLFIRI) al dan niet in combinatie met bevacizumab of cetuximab. In deze fase 3-studie bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom en hoge microsatellietinstabiliteit of deficiënte mismatch repair werd ook de kwaliteit van leven geëvalueerd. Deze resultaten presenteerde dr. Thierry André (Parijs, Frankrijk) tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.1
Tijdens ASCO20 Virtual presenteerde Thierry André data die lieten zien dat pembrolizumab als monotherapie in KEYNOTE-177 de progressievrije overleving (PFS) verdubbelde ten opzichte van de standaardbehandeling op basis van chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) en hoge microsatellietinstabiliteit of mismatch-repairdeficiëntie.2 Naast evaluatie van de PFS vond in deze studie een evaluatie plaats van de impact van de onderzochte behandelingen op de kwaliteit van leven (QoL). Dit gebeurde met drie instrumenten: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29, en EQ-5D-3L. Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 rapporteerde André de uitkomsten van dit onderdeel van de studie.1
Significante verbetering
De vragenlijsten werden afgenomen op baseline en vervolgens in week 6, 9, 18, 36 en 45. In week 18 was de gemiddelde score voor ‘algemene gezondheidstoestand’ (general health status, GHS) met de EORTC QLQ-C30 verbeterd in de pembrolizumabgroep in vergelijking met baseline (72,1 respectievelijk 66,2), maar niet in de chemotherapiegroep (62,6 respectievelijk 66,6). Dit verschil in het voordeel van pembrolizumab was statistisch significant (p=0,0002). De EQ-5D-VAS-score liet een vergelijkbaar beeld zien met een verbetering van de gemiddelde score in de pembrolizumabgroep van 70,1 naar 76,9, terwijl deze in de chemotherapiegroep na achttien weken onveranderd was (p=0,0016). De meest prominente verschillen werden genoteerd op de volgende functionele schalen van de EORTC QLQ-C30: GHS, fysiek functioneren, rolgebonden functioneren en sociaal functioneren, steeds in het voordeel van pembrolizumab. Op de symptoomschalen sprongen moeheid en verlies van eetlust eruit als symptomen waarop pembrolizumab beter scoorde.
Ook volgens het CRC-specifieke QoL-instrument EORTC QLQ-CR29 presteerde pembrolizumab over het algemeen beter dan chemotherapie wanneer de scores in week 18 werden vergeleken met die op baseline.
Aanhoudende verbetering
Herhaalde bepalingen van de QoL in de loop van de periode van 45 weken, lieten een aanhoudende verbetering of behoud zien van de scores voor fysiek functioneren, sociaal functioneren en moeheid met pembrolizumab, terwijl deze met chemotherapie over het algemeen verslechterden. Voor GHS en de drie zojuist genoemde domeinen werd ook de tijd tot verslechtering van de bijbehorende scores geëvalueerd. Voor patiënten in de pembrolizumabgroep was deze tijd langer dan voor patiënten in de chemotherapiegroep voor alle vier domeinen.
Methodologische beperkingen
Hoewel pembrolizumab als monotherapie in KEYNOTE-177 een klinisch relevante verbetering van de QoL gaf, naast de eerder genoemde verbetering van de PFS, stipte André enkele methodologische beperkingen aan van het QoL-gedeelte: “Een van de beperkingen van onze QoL-evaluatie is dat het een exploratieve uitkomst betreft in een open-label trial, dus zonder formele test van een hypothese. Een andere beperking is dat onze observaties zich voornamelijk beperkten tot de periode waarin patiënten in KEYNOTE-177 behandeld werden. Eventuele langetermijneffecten op de QoL blijven hierdoor onduidelijk.”
Referenties
1. André T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 396O.
2. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr LBA4.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het EMSO Virtual Congress 2020 kwamen verschillende vermeldenswaardige studies op het gebied van colorectale tumoren aan bod. Als eerste een studie naar de kwaliteit van leven (QoL) in de KEYNOTE-177-studie met pembrolizumab als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of deficiënte mismatch repair (dMMR). Pembrolizumab gaf volgens de resultaten gepresenteerd op ASCO 2020 een opvallend langdurige verbetering van de progressievrije overleving (PFS) in vergelijking met standaard eerstelijnschemotherapie.1 De nu gepresenteerde data laten zien dat er na achttien weken ook een duidelijke verbetering van de QoL, gemeten met drie schalen, was in de pembrolizumabgroep, terwijl deze in de chemotherapiegroep stabiel was gebleven of was verslechterd.2 Mogelijke verklaringen zijn dat de tolerantie voor pembrolizumab beter is en/of dat pseudoprogressie mogelijkerwijs tot een onderschatting van het PFS-voordeel met pembrolizumab heeft geleid. Hopelijk komt immunotherapie op korte termijn als standaardbehandeling beschikbaar voor deze groep patiënten, gezien de indrukwekkende resultaten ermee op alle fronten. In Nederland is immunotherapie in studieverband al wel beschikbaar voor mCRC, zowel in de eerste lijn als in latere lijnen.
In de CAVE mCRC-studie, een eenarmige fase 2-studie, werd een re-challengestrategie onderzocht bij patiënten met mCRC en wildtype RAS na progressie van ziekte op eerstelijnsbehandeling met cetuximab of panitumumab.3 Na ziekteprogressie op de initiële behandeling en een tweedelijnsbehandeling zonder anti-EGFR werd de combinatie van cetuximab en avelumab gegeven. De onderliggende hypothese is dat na verloop van tijd de anti-EGFR-resistente klonen verdwijnen. In het gebruik van de combinatie van cetuximab en avelumab als re-challenge-schema ligt een belangrijke zwakte van deze studie, omdat nu niet duidelijk is of de tumorresponsen (complete respons bij 1,5% en partiële respons bij 4,6%) en de relatief lange mediane overleving (13,1 maanden) in deze voorbehandelde groep aan de re-challenge met anti-EGFR toegeschreven kunnen worden dan wel aan de toevoeging van avelumab. Diverse andere studies hebben al positieve resultaten laten zien voor een re-challenge met anti-EGFR. Uitkomsten van lopende re-challengestudies zullen de mogelijke waarde van deze strategie voor de praktijk duidelijk moeten maken. Interessant aan de CAVE-studie is dat de RAS-mutatiestatus in circulerend tumor-DNA (ctDNA) een goede voorspeller bleek van de respons op het re-challenge-schema. In Nederland wordt ctDNA-analyse in studieverband ingezet op een vergelijkbare manier als in de CAVE-studie.
De TOSCA-studie (een van de zes studies uit het IDEA-project) is een gerandomiseerde studie waarin non-inferioriteit van drie versus zes maanden adjuvante behandeling met FOLFOX of CAPOX op de uitkomstmaat relapsvrij interval onderzocht wordt bij stadium III-coloncarcinoom. Eerder is al gerapporteerd dat in de totale patiëntenpopulatie drie maanden CAPOX niet inferieur is aan zes maanden.4 Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 zijn resultaten gepresenteerd van een subgroepanalyse naar leeftijd (jonger of ouder dan 70 jaar) waaruit geconcludeerd mag worden dat fitte oudere patiënten die in aanmerking komen voor deze chemotherapiecombinatie, evenveel baat kunnen hebben bij deze adjuvante behandeling als jongere patiënten.5 Een multivariate analyse waarin verschillen in geslacht, ECOG performancescore, tumorlocatie, klinisch risicostadium, gradering, behandelregime, behandelduur en dosisreducties werden meegenomen, liet geen significant effect van leeftijd zien. Voor de Nederlandse praktijk leidt dit niet tot veranderingen in het behandeladvies voor stadium III-coloncarcinoom, dat inhoudt dat fitte ouderen drie maanden adjuvante chemotherapie met CAPOX aangeboden krijgen.
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
2. André T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 396O.
3. Martinelli E, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 397O.
4. Sobero A, et al. J Clin Oncol 2018;36:1478-85.
5. Lonardi S, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 399O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies ook in op een vierarmige gerandomiseerde studie met verschil in intensiteit van follow-up na complete resectie van stadium II- en III-CRC en het gebruik van ctDNA om de recidiefkans na metastasectomie te voorspellen.