Gepubliceerde resultaten van de fase 3-KEYNOTE-024-studie lieten zien dat eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab versus chemotherapie geassocieerd is met een significant verbeterde progressievrije en algehele overleving en minder bijwerkingen bij patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief niet-kleincellig longcarcinoom.1 Deze bevindingen worden nu bevestigd door analyses met een follow-up van vijf jaar.2 Uit de resultaten, die tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 werden gepresenteerd door prof. dr. Julie Brahmer (Baltimore, Verenigde Staten), bleek bovendien dat patiënten die de volledige behandeling volbrachten een goede en duurzame respons hadden.
Bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (mNSCLC) is de respons op standaardchemotherapie gewoonlijk tegenvallend en geassocieerd met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 7%.3 Om de prognose bij deze patiëntenpopulatie te verbeteren, onderzocht de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-24-studie de werkzaamheid en toxiciteit van pembrolizumab (twee jaar) versus platinumbevattende chemotherapie (4-6 cycli). In beide studiearmen kwamen patiënten met progressieve ziekte in aanmerking voor een opvolgende behandeling met pembrolizumab. Deze duurde één jaar voor de pembrolizumabarm en twee jaar voor de chemotherapiearm. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS), bepaald door een onafhankelijke, geblindeerde beoordelingscommissie. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de algehele overleving (OS), het objectieve responspercentage (ORR), de onderzoekerbepaalde PFS en de veiligheid. Eerder gepubliceerde resultaten lieten zien dat pembrolizumab vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant verbeterde PFS en OS bij mNSCLC-patiënten met een PD-L1-tumorexpressie van ten minste 50% en zonder EGFR- of ALK-drivermutaties.1 Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 presenteerde Julie Brahmer nieuwe resultaten over een langere follow-up.
Verbeterde overleving
Bij een follow-up van vijf jaar was pembrolizumab nog steeds geassocieerd met een significant verbeterde OS.2 Brahmer: “Pembrolizumab verdubbelde de mediane OS in de intention-to-treat (ITT)-populatie: van 13,4 maanden in de chemotherapiearm (n=151) naar 26,3 maanden in de pembrolizumabarm (n=154; HR 0,62; 95% BI 0,48-0,81). De vijfjaars-OS was 31,9% met pembrolizumab en 16,3% met chemotherapie. Dit OS-verschil was aanwezig ondanks 66% cross-over van de chemotherapiearm naar behandeling met pembrolizumab of een andere PD-1/PD-L1-pathwayremmer. Daarnaast verbeterde pembrolizumab de PFS: de mediane PFS was 7,7 maanden in de pembrolizumabarm versus 5,5 maanden in de chemotherapiearm (HR 0,50; 95% BI 0,39-0,65). In deze armen was de driejaars-PFS respectievelijk 22,8% en 4,1%. De ORR was 46,1% in de pembrolizumabarm en 31,1% in de chemotherapiearm. Na behandeling met pembrolizumab hadden zeven patiënten (4,5%) een complete respons (CR) versus nul na chemotherapie. De mediane responsduur was 29,1 maanden in de pembrolizumabarm versus 6,3 maanden in de chemotherapiearm. Bij de patiënten die de volledige, tweejarige behandeling met pembrolizumab volbrachten (n=39) was de driejaars-OS 81%. In deze groep was de ORR 82% en het CR-percentage 10%.”
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3-5 kwamen voor bij 31,2% van de patiënten in de pembrolizumabarm en 53,3% van de patiënten in de chemotherapiearm. In deze armen leidden TRAE’s tot stopzetting van de behandeling bij respectievelijk 13,6% en 10,7% van de patiënten. Verder werden volgens Brahmer ook bij langdurige behandeling met pembrolizumab geen onverwachte bijwerkingen waargenomen.
Referenties
1. Reck M, et al. N Engl J Med 2016;375:1823-33.
2. Brahmer JR, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA51.
3. Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review 1975-2017. Te raadplegen via https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Een van de belangrijkste presentaties tijdens het ESMO Virtual Congress op het gebied van longkanker behandelde de vijfjaarsoverlevingsdata van de KEYNOTE-024-studie.1 De resultaten van deze studie lieten zien dat iets meer dan 30% van de patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief (PD-L1-expressie ≥50%) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), die pembrolizumab kregen als eerstelijnsbehandeling, na vijf jaar nog in leven is. Dit zijn ongekende resultaten. Een belangrijk gegeven bij deze resultaten is dat er bij 66% van de patiënten in de chemotherapiearm sprake was van cross-over naar pembrolizumab of een andere PD-1- of PD-L1-remmer. Deze patiënten halen de achterstand ten opzichte van de patiënten die initieel behandeld werden met pembrolizumab, dus niet meer in. Dit pleit sterk voor de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief NSCLC en ik denk dat dit geweldige verbeteringen zijn in de vooruitzichten voor deze patiënten. Het gaat hierbij toch om ongeveer 3.000 patiënten per jaar die in aanmerkingen komen voor immunotherapie.
Naast de behandeling met immunotherapie in de gemetastaseerde setting werden er ook studies gepresenteerd naar de behandeling met immunotherapie in de neoadjuvante setting bij stadium I-IIIA-NSCLC. Dit waren de IoNESCO-studie met durvalumab en de PRINCEPS-studie met atezolizumab.2,3 De resultaten van beide studies lieten zien dat er bij 14-18% van de patiënten minder dan 10% levensvatbare tumorcellen terug werden gevonden in het resectiepreparaat. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat in beide studies vrij weinig patiënten zijn geïncludeerd en de follow-up kort is. Daarbij werd de IoNESCO-studie voortijdig gestopt wegens een onverwacht groot aantal chirurgische complicaties (er werd een mortaliteitspercentage gemeld van 9%). Hoewel de onderzoekers aangaven dat dit niet direct gerelateerd was aan de immunotherapie, vraag ik me af of dat goed uit te sluiten is in een enkelarms fase 2-studie. Dit chirurgische risico moet goed onderzocht worden, aangezien de mortaliteit bij een longoperatie normaal gesproken gering is.
Iets wat misschien al wel veertig jaar onderwerp van discussie is, betreft de toegevoegde waarde van radiotherapie op het mediastinum na een complete resectie bij NSCLC-patiënten met mediastinale lymfekliermetastasen. De LungART-studie heeft in mijn ogen nu heel duidelijk antwoord gegeven op deze vraag: de overleving van deze patiënten verbetert niet met postoperatieve radiotherapie.4 Het aantal mediastinale recidieven werd wel met 46% verlaagd met radiotherapie, maar de toxiciteit die de radiotherapie teweegbracht was aanzienlijk: er overleden drie patiënten aan cardiopulmonale oorzaken. Postoperatieve radiotherapie kan dus niet worden aanbevolen bij deze patiënten.
Een duidelijk voorbeeld van hoe snel de ontwikkelingen gaan binnen de longoncologie is de CROWN-studie. In deze studie is de behandeling van ALK-positieve adenocarcinomen van de long met lorlatinib onderzocht versus crizotinib.5 Crizotinib was de standaardbehandeling voor deze groep patiënten ten tijde van het ontwerpen van de CROWN-studie, tegenwoordig is dat alectinib of brigatinib. De plaats van lorlatinib is daarom op basis van deze studie niet helemaal duidelijk, maar we kunnen lorlatinib wel toevoegen als mogelijke behandeloptie bij patiënten met ALK-positief NSCLC. Het middel gaf een aanzienlijke reductie van 75% in het risico op progressie . Tevens lijkt lorlatinib werkzaam te zijn bij de meest voorkomende resistentiemutatie van alectinib.
Tijdens ASCO20 Virtual werden de goede resultaten van de ADAURA-studie gepresenteerd, naar osimertinib in adjuvante setting bij stadium IB-IIIA EGFR-positieve NSCLC.6 Nu werden tijdens het ESMO Virtual Congress resultaten gepresenteerd die lieten zien dat adjuvante toediening van osimertinib ook leidt tot minder recidieven in het centrale zenuwstelsel.7 Dit zijn niet echt verbazende resultaten aangezien we weten dat osimertinib net zo goed buiten als in het centrale zenuwstelsel werkt. De studie laat wel het grote voordeel zien van osimertinib in adjuvante setting bij patiënten met een EGFR-mutatie.
Referenties
1. Brahmer JR, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA51.
2. Wislez M, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1214O.
3. Besse B, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1215O.
4. Le Péchoux C, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA3_PR.
5. Solomon B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA2.
6. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38: abstr LBA5.
7. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven duidt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies, ook de resultaten van de fase 3-EMPOWER-Lung 1-studie naar een eerstelijnsbehandeling van NSCLC met de PD-1-remmer cemiplimab versus doubletchemotherapie. Daarnaast bespreken zij de resultaten van een fase 1-studie naar de orale KRAS-remmer sotorasib en de fase 1-CHRYSALIS-studie naar de combinatie van het bispecifiek MET-EGFR-antilichaam amivantamab en lazertinib bij gevorderd, EGFR-positief NSCLC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.