De finale analyse van de overleving in de fase 3-PROfound-studie heeft een significante overlevingswinst laten zien voor patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom met veranderingen in BRCA1, BRCA2 of ATM die behandeld werden met olaparib in vergelijking met enzalutamide of abirateron. In de totale patiëntenpopulatie was er een niet-significante trend naar langere overleving met olaparib, zo liet dr. Joaquin Mateo (Barcelona, Spanje) zien tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.1
Gezien de betekenis van bepaalde gendefecten voor de gevoeligheid van tumoren voor PARP-remming, hebben de PROfound-onderzoekers hun patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) prospectief geselecteerd op de aanwezigheid van veranderingen in een van de vijftien voor homologe recombinatie relevante genen in hun tumorbiopten. Daarbij werden patiënten toegewezen aan cohort A (n=245) als ze veranderingen hadden in BRCA1, BRCA2 of ATM of aan cohort B (n=142) als de veranderingen ten minste een van de overige twaalf genen betroffen. Tot deze twaalf andere genen behoorden onder andere BRIP1, CDK12, CHEK1 en CHEK2. Alle patiënten dienden voor inclusie in PROfound ziekteprogressie te hebben op een van de nieuwe hormonale middelen zoals enzalutamide of abirateron. Patiënten in beide cohorten werden in een verhouding 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met olaparib of een controlebehandeling met enzalutamide of abirateron plus prednison. Patiënten uit de controlegroep hadden onder bepaalde voorwaarden, zoals radiologische ziekteprogressie, de mogelijkheid om te switchen naar verdere behandeling met olaparib. Dit gebeurde in 66% van de gevallen.
Joaquin Mateo: “De rationale om olaparib te onderzoeken bij mCRPC berust op het gegeven dat 20-30% van de patiënten met mCRPC defecten heeft in genen die een rol spelen in het repareren van DNA-schade. Deze defecten hebben direct of indirect een schadelijk effect op homologe recombinatie, waardoor tumoren met dergelijke gendefecten in beginsel gevoelig zijn voor PARP-remmers zoals olaparib.”
Overlevingswinst in cohort A
In een eerder stadium is gerapporteerd dat olaparib in PROfound de radiologische progressievrije overleving (PFS) significant verbetert met een HR van 0,49 in de totale patiëntenpopulatie en een HR van 0,34 in cohort A.2 De nu gepresenteerde data zijn de finale resultaten voor de mediane algehele overleving in de totale patiëntenpopulatie en de beide cohorten afzonderlijk (olaparib versus controle):
Cohort A: 19,1 versus 14,7 maanden (HR 0,69; p=0,0175)
Cohort B: 14,1 versus 11,5 maanden (HR 0,96; NS)
Totale populatie: 17,3 versus 14,0 maanden (HR 0,79; p=0,0515, NS)
Na correctie voor cross-over bleven de verschillen tussen de olaparib- en de controlegroep in cohort B (HR 0,83) en de totale populatie (HR 0,55) beperkt, terwijl de HR in subgroep A hiermee verbeterde tot 0,49. Voor deze data zijn geen p-waarden gerapporteerd. Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse liet zien dat de overlevingswinst met olaparib in de meeste subgroepen in cohort A terugkwam. Uit een exploratieve subgroepanalyse in de totale populatie op basis van de aanwezige genveranderingen bleek dat patiënten met veranderingen in BRCA1 of BRCA2 de meeste baat hadden bij olaparib qua overleving (HR respectievelijk 0,42 en 0,59).
De veiligheid van olaparib in deze analyse van PROfound was in lijn met de primaire analyse die eerder is gerapporteerd.2
Mateo besloot zijn presentatie met: “PROfound is de eerste gerandomiseerde studie die prospectief een overlevingswinst heeft aangetoond in een moleculair gedefinieerde subgroep prostaatkankerpatiënten. Dit ondersteunt de implementatie van genetisch testen in de klinische praktijk.”
Reviewer prof. dr. Henrik Grönberg (Stockholm, Zweden) had als punt van kritiek op het studieontwerp dat patiënten in de controlegroep een androgeenreceptorremmer kregen, terwijl ze voorafgaand aan de trial al progressie hadden op een androgeenreceptorremmer. De controlebehandeling was hierdoor in zijn ogen een relatief ineffectieve behandeling. Hij onderschreef wel dat olaparib een mogelijke behandeloptie is voor patiënten met BRCA1/2-mutaties die de standaardbehandelingen met taxanen en androgreenreceptorremmers achter de rug hebben.
Referenties
1. De Bono JS, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 610O.
2. De Bono J, et al. N Engl J Med 2020;382:2091-102.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martijn Lolkema, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Er werd tijdens het ESMO Virtual Congress een mooie presentatie gegeven over de langetermijnresultaten van het abirateroncohort van de STAMPEDE-studie.1 Het ging hierbij om patiënten met initieel gemetastaseerd prostaatcarcinoom die behandeld werden met androgeendeprivatietherapie (ADT) of ADT plus abirateron. Na een follow-up van zes jaar zien we nu duidelijk dat de positieve resultaten die eerder al gepubliceerd waren, beklijven. Het verschil in overleving tussen beide studiearmen is indrukwekkend, met een hazard ratio van 0,60. Hieraan moet wel toegevoegd worden dat we in Nederland in deze setting vaak docetaxel geven, wat ook een goede optie is. Op basis van de gepresenteerde resultaten kunnen we concluderen dat we bij patiënten met prostaatkanker die zich presenteren met metastasen, ongeacht het volume van ziekte, iets toe moeten voegen aan ADT. Of dat docetaxel is of abirateron, daar zijn de boeken nog niet over gesloten. De resultaten van de STAMPEDE-studie laten wel zien dat abirateron wat betreft de overlevingswinst een prima optie is, ook voor patiënten met een laag risico.
Tot nu toe hebben we prostaatkanker altijd behandeld als één ziekte. Ik denk dat daar op basis van de resultaten van de PROfound-studie verandering in kan komen. Dit is de eerste studie bij gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) waarin patiënten met een specifieke genetische afwijking gerandomiseerd werden naar een controlearm of een experimentele arm met olaparib.2 De studie bestond daarbij uit twee cohorten. In cohort A waren patiënten geïncludeerd waarvan verwacht werd dat zij goed zouden reageren op een behandeling met olaparib (met mutaties in BRCA1, BRCA2 of ATM). In cohort B zaten patiënten met andere, meer exotische mutaties. De resultaten lieten zien dat er een betekenisvol verschil is in overleving tussen de olaparib- en de controlearm in cohort A. In cohort B zien we dit verschil eigenlijk niet terug. In de discussie werd er wat kritiek geuit op de studieopzet, waar ik het wel mee eens ben. De behandeling in de controlearm, bestaande uit een tweede antihormonale therapie, is wel duidelijk slechter dan de huidige standaard met cabazitaxel. Dit kan geleid hebben tot een onderschatting van de resultaten in de controlearm. Daarnaast bestond er in de controlearm de mogelijkheid van cross-over, wat weer zorgt voor mogelijk gunstigere resultaten dan we hadden mogen verwachten. Kortom, we kunnen niet al te veel waarde hechten aan het absolute verschil tussen de controle- en olaparibarm. Desalniettemin ben ik wel van mening dat mCRPC-patiënten met een BCRA1- of BRCA2-mutatie behandeld zouden moeten worden met een PARP-remmer.
Daarnaast was er nog nieuws over doelgerichte therapie bij prostaatcarcinoom met de bispecifieke T-cel-engager (BiTE)-therapie AMG 160.3 Het middel bindt zowel prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) als CD3 en het is mooi te zien dat dit soort nieuwe middelen al in de eerste fase van ontwikkeling werkzaamheid laten zien. Er loopt ook een studie in Rotterdam met AMG 160, waarvoor fitte, jongere, maar uitbehandelde patiënten nog verwezen kunnen worden.
Referenties
1. James N, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 611O.
2. De Bono JS, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 610O.
3. Tran B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 609O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Martijn Lolkema naast bovenstaande studies ook in op de IPATential150-studie met ipatasertib bij mCRPC. Daarnaast bespreken zij verschillende studies naar de eerstelijnsbehandeling met immunotherapie bij het urotheelcelcarcinoom, waaronder de KEYNOTE-361-, de DANUBE- en de IMvigor130-studie. Ook gaan zij kort in op een nieuw middel bij urotheelcelcarcinoom: sacituzumab govitecan, een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.