Nivolumab en cabozantinib zijn als monotherapie geregistreerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom. Nu blijkt uit de primaire resultaten van de fase 3-CheckMate 9ER-studie dat in de eerste lijn ook hun combinatie werkzaam en veilig is. “De resultaten ondersteunen deze nieuwe combinatiebehandeling als potentiële optie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gevorderd niercelcarcinoom”, zei prof. dr. Toni Choueiri (Boston, Verenigde Staten) tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.
Zowel nivolumab als cabozantinib is geregistreerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (aRCC). Daarnaast is nivolumab in combinatie met ipilimumab geregistreerd als eerstelijnsbehandeling bij aRCC-patiënten met een intermediair of ongunstig risicoprofiel. Recentelijk bleek dat bij patiënten met gevorderde urogenitale tumoren combinatiebehandeling met nivolumab plus cabozantinib geassocieerd was met een veelbelovende antitumoractiviteit.1
De gerandomiseerde fase 3-CheckMate 9ER-studie onderzocht de uitkomst van eerstelijnsbehandeling met nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib bij patiënten met heldercellig aRCC. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de algehele overleving (OS), het objectieve responspercentage (ORR) en de veiligheid. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) was een verkennende uitkomstmaat.
Verbeterde PFS
De primaire resultaten van CheckMate 9ER laten zien dat behandeling met nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib geassocieerd was met een significant verbeterde PFS.2 “De mediane PFS was 16,6 maanden in de combinatiearm (n=323) en 8,3 maanden in de controlearm (n=328; HR 0,51; p<0,0001). Daarnaast verlaagde de combinatiebehandeling het risico op overlijden met 40% (mediane OS niet bereikt in beide armen; HR 0,60; p=0,0010). De ORR was bijna verdubbeld door de combinatiebehandeling: 55,7% in de combinatiearm en 27,1% in de controlearm (p<0,0001)”, aldus Toni Choueiri. Het percentage complete respons was 8,0% in de combinatiearm en 4,6% in de controlearm.
Een analyse van de toxiciteit liet zien dat de behandelingsgerelateerde toxiciteit in beide armen vergelijkbaar was. In de combinatiearm waren de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van elke graad: diarree (57% versus 43% in de controlearm), hand-voetsyndroom (38% versus 40%), hypothyreoïdie (33% versus 28%) en hypertensie (30% versus 33%). Choueiri: “TRAE’s leidden tot stopzetting van de nivolumab en/of cabozantinib bij 15,3% van de patiënten en van sunitinib bij 8,8% van de patiënten. Waar volgens de gereviseerde Functional Assessment for Cancer Therapy - Kidney Symptom Index (FKSI-19) de HRQoL snel verslechterde in de controlearm, werd de HRQoL gehandhaafd in de combinatiearm. Volgens de gerelateerde FKSI-DRS-vragenlijst verbeterde de HRQoL zelfs in de combinatiearm, terwijl deze opnieuw verslechterde in de controlearm.”
Volgens discussiant dr. Dominik Berthold (Lausanne, Zwitserland) laten de resultaten op indrukwekkende wijze zien dat combinatiebehandeling met nivolumab plus cabozantinib werkzaam en veilig is, en de HRQoL behouden blijft. “Het enige nadeel is dat dit niet de eerste werkzame en veilige combinatie van een immuuncheckpointremmer en een tyrosinekinaseremmer is. Voor deze indicatie is vooral combinatiebehandeling met pembrolizumab plus axitinib werkzaam gebleken. Daarnaast is ook combinatiebehandeling met nivolumab en ipilimumab een geschikte optie. Een van de vragen die we nu moeten beantwoorden is welke patiënten de meeste baat hebben bij welke behandeling.”
Referenties
1. Apolo AB, et al. J Clin Oncol 2020;38:3672-84.
2. Choueiri T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 696O_PR.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De tyrosinekinaseremmer (TKI) cabozantinib is geregistreerd als eerste- én tweedelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (aRCC). Hoewel cabozantinib in de voorgeschreven dosering van 60 mg zeer effectief is, moeten veel patiënten de behandeling stopzetten vanwege toxiciteit. Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 werden de resultaten gepresenteerd van de fase 3-CheckMate 9ER-studie waarin de werkzaamheid en veiligheid werd onderzocht van eerstelijnsbehandeling met 40 mg cabozantinib plus nivolumab versus standaardbehandeling met sunitinib bij patiënten met een heldercellig aRCC. Bij een mediane follow-up van achttien maanden was de mediane progressievrije overleving (PFS) twee keer zo lang bij patiënten die waren behandeld met cabozantinib plus nivolumab als bij patiënten behandeld met sunitinib (16,6 versus 8,3 maanden; HR 0,51; 95% BI 0,41-0,64; p<0,0001).1 Ondanks de beperkte follow-upduur was ook de algehele overleving duidelijk beter bij cabozantinib plus nivolumab dan bij de standaardbehandeling (HR 0,60; p=0,0010). Bovendien was het objectieve responspercentage (ORR) twee keer zo hoog met meer dan een verdubbeling van het completeresponspercentage bij de combinatiebehandeling. In vergelijking met de standaardbehandeling, was ook de kwaliteit van leven beter bij patiënten die waren behandeld met cabozantinib plus nivolumab. De combinatiebehandeling had een hanteerbaar toxiciteitsprofiel en relatief weinig patiënten moesten hun behandeling stopzetten vanwege behandelingsgerelateerde toxiciteit.
Samenvattend laat deze studie voor alle onderzochte uitkomstmaten zeer positieve en klinisch relevante resultaten zien van cabozantinib plus nivolumab bij patiënten met heldercellig aRCC. Aangezien er recentelijk ook andere effectieve behandelopties voor aRCC bij zijn gekomen, is het kiezen van de optimale behandeling complex. Een combinatiebehandeling van een TKI met immunotherapie is mogelijk vooral geschikt voor patiënten die een snelle respons nodig hebben, zoals patiënten met botmetastasen. We hebben echter wel langetermijnresultaten nodig om te kijken welke behandeling het beste is voor welk type patiënten. Daarbij is er behoefte aan biomarkers om patiënten te identificeren die baat hebben bij een bepaalde behandeling.
Hoewel er op dit moment nog geen duidelijke biomarkers bekend zijn om patiënten te selecteren voor behandeling, werden tijdens het ESMO-congres wel interessante resultaten getoond van een aantal biomarkerstudies. Bijvoorbeeld van de fase 2-BIONIKK-studie, waarin patiënten op basis van het genexpressieprofiel van de tumor werden ingedeeld in vier eerder beschreven prognostische groepen: ccrcc1 (laag immuun), ccrcc2 (hoog angio), ccrcc3 (normaal) en ccrcc4 (hoog immuun).2 Bij ccrcc1 en -4 werden patiënten gerandomiseerd naar nivolumab, dan wel nivolumab plus ipilimumab, terwijl patiënten in ccrcc2 en ccrcc3 gerandomiseerd werden naar sunitinib of pazopanib, dan wel nivolumab plus ipilimumab. Interessant was dat de ORR bij patiënten met een hoge immuungerelateerde genexpressie vergelijkbaar was tussen beide behandelingsgroepen, terwijl de ORR bij patiënten met een lage immuungerelateerde genexpressie beduidend hoger was bij behandeling met combinatie-immunotherapie.3 Dit betekent dat patiënten met een hoge immuungerelateerde genexpressie geen voordeel hebben van combinatie-immunotherapie.
Biomarkerstudies zoals de BIONIKK-studie zijn essentieel om biomarkers te identificeren die in de toekomst gebruikt kunnen worden om voor iedere patiënt de optimale behandeling te selecteren. Daarnaast worden in de komende twee jaar de resultaten van de fase 3-Clear-studie verwacht die de uitkomsten vergelijkt van een aantal interessante behandelcombinaties, namelijk lenvatinib plus everolimus versus lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinibmonotherapie. Wellicht worden hieruit ook patiëntsubgroepen geïdentificeerd die baat hebben bij een bepaalde behandeling. Een andere interessante studie waarvan de resultaten in de toekomst worden verwacht is de fase 3-COSMIC-313-studie, waarin de werkzaamheid en veiligheid wordt onderzocht van cabozantinib in combinatie met nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde RCC. Hoewel er ook een patiëntengroep is met een trage ziekteprogressie, waarbij we behandeling kunnen uitstellen, is de verscheidenheid aan effectieve behandelopties voor RCC een grote winst.
Referenties
1. Choueiri T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 696O_PR.
2. Beuselinck B, et al. Clin Cancer Res 2015;21:1329-39.
3. Vano Y, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA25.
Klik hier voor de podcast van Koos van der Hoeven met John Haanen.