Twee fase 2-studies gepresenteerd tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 laten zien dat neoadjuvante behandeling met de immuuncheckpointremmers atezolizumab en durvalumab voor patiënten met stadium I-IIIA niet-kleincellig longcarcinoom haalbaar is. Maar er zijn de nodige issues rondom veilige neoadjuvante toepassing van immuuncheckpointremmers en er is een groot aantal openstaande vragen. De nu gepresenteerde studies geven daarop geen afdoende antwoorden.
IoNESCO
De twee studies die gepresenteerd werden, waren de IoNESCO-studie met durvalumab en de PRINCEPS-studie met atezolizumab als neoadjuvante behandeling bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1,2 De neoadjuvante behandeling in eerstgenoemde studie bestond uit drie kuren durvalumab 750 mg op dag 1, 15 en 29. Deze werd binnen twee tot veertien dagen na het laatste infuus gevolgd door chirurgie. 88% van de patiënten ontving de drie toedieningen van durvalumab. Deze studie, gepresenteerd door dr. Marie Wislez (Parijs, Frankrijk), werd voortijdig afgebroken nadat er binnen negentig dagen na de chirurgie vier sterfgevallen waren voorgevallen. Op het moment van afbreken van de studie waren vijftig van de tachtig geplande patiënten geïncludeerd, waarvan er 43 zijn geopereerd. 23 van de vijftig geïncludeerde patiënten hadden een adenocarcinoom en 21 een plaveiselcelcarcinoom. De meeste patiënten hadden stadium IIA- (28%) of IIB-ziekte (58%). Alle patiënten hadden ECOG PS 0 (80%) of 1 (20%). De behandeling met durvalumab werd goed verdragen; er waren geen gerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger.
Doodsoorzaak comorbiditeit
De vier overleden patiënten hadden allen een R0-resectie ondergaan. De doodsoorzaken (ademhalingsproblematiek en tracheafistel) waren volgens de onderzoekers gerelateerd aan ernstige onderliggende comorbiditeit en niet direct aan toxiciteit van durvalumab. De exacte doodsoorzaak van een patiënt met cardiovasculaire comorbiditeit is onbekend; zij overleed plotseling thuis.
Primaire uitkomst behaald
De primaire uitkomstmaat R0-resectie werd behaald bij 41 van de patiënten (89,1%); bij 4,3% werd een R1-resectie uitgevoerd. De uitgevoerde chirurgische procedures waren lobectomie (72,7%), bilobectomie (6,8%) en pneumonectomie (20,5%). De mediane algehele (OS) en ziektevrije overleving (DFS) waren nog niet bereikt. Na twaalf maanden was 89,1% van de patiënten in leven en 78,2% vrij van recidief. RECIST-tumorresponsen, alle partieel, werden gerapporteerd voor vier patiënten (8,7%). De meeste patiënten (78,3%) hadden stabiele ziekte, zes (13%) hadden progressieve ziekte. Een pathologisch complete respons (pCR) of een major pathologische respons (MPR; gedefinieerd als minder dan 10% levensvatbare tumorcellen) werd gevonden bij 18,6%. Er bleek een significante associatie te zijn tussen radiologische respons en MPR (p=0,028) en tussen MPR en DFS (p=0,0450). MPR was significant gecorreleerd met neovascularisatie, macrofageninfiltratie, lymfocyteninfiltratie, tertiaire lymfoïde structuren, cholesteroldepositie en fibrose.
PRINCEPS
De tweede studie was de PRINCEPS-studie, die werd gepresenteerd door dr. Benjamin Besse (Parijs, Frankrijk).2 In deze studie werd een eenmalige toediening van atezolizumab 1.200 mg op dag 1 als neoadjuvante behandeling van resectabel stadium IA-IIIA-NSCLC onderzocht. Chirurgie vond plaats in de periode tussen dag 21 en 28 na atezolizumab. De studie omvatte uitgebreide tumorimaging (CT- en PET-scans), bepaling van biomarkers in circulerend tumor-DNA en bepaling van PD-L1-expressie in tumormateriaal. De primaire uitkomstmaat was hier veiligheid, gedefinieerd als het percentage patiënten zonder belangrijke toxiciteit of morbiditeit in de periode van dag 1 tot een maand na de chirurgie. Bepalende gebeurtenissen hierbij waren toxiciteit leidend tot ten minste vijftien dagen uitstel van de chirurgie, toxiciteit van graad 3 of hoger binnen twee maanden na atezolizumab, belangrijke postoperatieve morbiditeit, behandelingsgerelateerde sterfte in de periode tussen atezolizumab en dertig dagen postoperatief, en patiënten die geen chirurgie konden ondergaan als gevolg van vroege progressie.
Atezolizumab veilig te gebruiken
Tussen december 2016 en februari 2020 werden dertig patiënten met voornamelijk adenocarcinoom (83%) en stadium I- (50%) of II-ziekte (20%) geïncludeerd. De belangrijkste bevinding was dat atezolizumab in deze setting veilig gebruikt kan worden en geen negatief effect heeft op de chirurgie. Alle geïncludeerde patiënten ondergingen de geplande chirurgie zonder uitstel langer dan vijftien dagen. Op één na alle patiënten hadden een R0-resectie; de resterende patiënt had een R1-resectie. Vier patiënten (14%) hadden een MPR; er waren geen pCR’s. In de groep van 29 evalueerbare patiënten werden twee RECIST-tumorresponsen gerapporteerd; alle overige patiënten hadden stabiele ziekte. Bij drie patiënten traden chirurgische complicaties op in de vorm van ademhalingsproblemen (graad 3) met sepsis (graad 4), atrioventriculair block en paresthesie (graad 1). Zeven patiënten (23%) hadden complicaties van graad I-III (Dindo-classificatie), voornamelijk op cardiovasculair en respiratoir gebied, binnen een maand na de chirurgie
Immunologische context
Na behandeling met atezolizumab waren vijftien van de 29 tumoren PD-L1-positief (TC3 of IC3). Zeventien van de dertig tumoren vertoonden necrose. In de meerderheid van de gevallen (20/29) was sprake van histopathologische responskenmerken volgens de immune-related response criteria (irPRC) met tekenen van immuunactivering, weefselherstel en/of tumorceldood. Pathologische responsen op atezolizumab waren gecorreleerd met hoge PD-L1-expressie op baseline (p=0,0051), maar niet met het percentage RECIST-respons of metabole variaties volgens 18F-FDG-PET-scans en octreoscans. Om de uitkomsten beter in perspectief te kunnen plaatsen wordt momenteel een controlegroep van dertig patiënten gerekruteerd die niet met atezolizumab behandeld zullen worden. Als deze controlegroep compleet is, vindt de finale analyse van de immunologische context plaats.
Reviewer kritisch
In haar review van bovengenoemde studies wees dr. Lyudmila Bazhenova (San Diego, Verenigde Staten) op de sterke behoefte aan een goede behandeling van NSCLC in een vroeg stadium, in het bijzonder stadium IIIA. Ze stelde dat er een goede wetenschappelijke rationale is voor de neoadjuvante toepassing van immuuncheckpointremmers en dat beide studies hoopgevende resultaten laten zien. De percentages MPR en pCR in deze studies bevinden zich echter aan de onderkant van de range in eerdere fase 1/2-studies met neoadjuvante monotherapie met immuuncheckpointremmers. Een punt van zorg is uiteraard het relatief hoge percentage mortaliteit binnen negentig dagen (9%) in de IoNESCO-studie. Verder wees zij op een aantal belangrijke openstaande vragen, zoals wel of geen selectie van patiënten op basis van biomarkers, aantal te geven kuren inductiebehandeling, timing van de chirurgie na inductie, wel of geen voortzetting van de immuuncheckpointremmer als adjuvante behandeling na de chirurgie, monotherapie of in combinatie met chemo- of radiotherapie en de impact op DFS en OS.
Referenties
1. Wislez M, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1214O.
2. Besse B, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1215O.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Een van de belangrijkste presentaties tijdens het ESMO Virtual Congress op het gebied van longkanker behandelde de vijfjaarsoverlevingsdata van de KEYNOTE-024-studie.1 De resultaten van deze studie lieten zien dat iets meer dan 30% van de patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief (PD-L1-expressie ≥50%) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), die pembrolizumab kregen als eerstelijnsbehandeling, na vijf jaar nog in leven is. Dit zijn ongekende resultaten. Een belangrijk gegeven bij deze resultaten is dat er bij 66% van de patiënten in de chemotherapiearm sprake was van cross-over naar pembrolizumab of een andere PD-1- of PD-L1-remmer. Deze patiënten halen de achterstand ten opzichte van de patiënten die initieel behandeld werden met pembrolizumab, dus niet meer in. Dit pleit sterk voor de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief NSCLC en ik denk dat dit geweldige verbeteringen zijn in de vooruitzichten voor deze patiënten. Het gaat hierbij toch om ongeveer 3.000 patiënten per jaar die in aanmerkingen komen voor immunotherapie.
Naast de behandeling met immunotherapie in de gemetastaseerde setting werden er ook studies gepresenteerd naar de behandeling met immunotherapie in de neoadjuvante setting bij stadium I-IIIA-NSCLC. Dit waren de IoNESCO-studie met durvalumab en de PRINCEPS-studie met atezolizumab.2,3 De resultaten van beide studies lieten zien dat er bij 14-18% van de patiënten minder dan 10% levensvatbare tumorcellen terug werden gevonden in het resectiepreparaat. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat in beide studies vrij weinig patiënten zijn geïncludeerd en de follow-up kort is. Daarbij werd de IoNESCO-studie voortijdig gestopt wegens een onverwacht groot aantal chirurgische complicaties (er werd een mortaliteitspercentage gemeld van 9%). Hoewel de onderzoekers aangaven dat dit niet direct gerelateerd was aan de immunotherapie, vraag ik me af of dat goed uit te sluiten is in een enkelarms fase 2-studie. Dit chirurgische risico moet goed onderzocht worden, aangezien de mortaliteit bij een longoperatie normaal gesproken gering is.
Iets wat misschien al wel veertig jaar onderwerp van discussie is, betreft de toegevoegde waarde van radiotherapie op het mediastinum na een complete resectie bij NSCLC-patiënten met mediastinale lymfekliermetastasen. De LungART-studie heeft in mijn ogen nu heel duidelijk antwoord gegeven op deze vraag: de overleving van deze patiënten verbetert niet met postoperatieve radiotherapie.4 Het aantal mediastinale recidieven werd wel met 46% verlaagd met radiotherapie, maar de toxiciteit die de radiotherapie teweegbracht was aanzienlijk: er overleden drie patiënten aan cardiopulmonale oorzaken. Postoperatieve radiotherapie kan dus niet worden aanbevolen bij deze patiënten.
Een duidelijk voorbeeld van hoe snel de ontwikkelingen gaan binnen de longoncologie is de CROWN-studie. In deze studie is de behandeling van ALK-positieve adenocarcinomen van de long met lorlatinib onderzocht versus crizotinib.5 Crizotinib was de standaardbehandeling voor deze groep patiënten ten tijde van het ontwerpen van de CROWN-studie, tegenwoordig is dat alectinib of brigatinib. De plaats van lorlatinib is daarom op basis van deze studie niet helemaal duidelijk, maar we kunnen lorlatinib wel toevoegen als mogelijke behandeloptie bij patiënten met ALK-positief NSCLC. Het middel gaf een aanzienlijke reductie van 75% in het risico op progressie . Tevens lijkt lorlatinib werkzaam te zijn bij de meest voorkomende resistentiemutatie van alectinib.
Tijdens ASCO20 Virtual werden de goede resultaten van de ADAURA-studie gepresenteerd, naar osimertinib in adjuvante setting bij stadium IB-IIIA EGFR-positieve NSCLC.6 Nu werden tijdens het ESMO Virtual Congress resultaten gepresenteerd die lieten zien dat adjuvante toediening van osimertinib ook leidt tot minder recidieven in het centrale zenuwstelsel.7 Dit zijn niet echt verbazende resultaten aangezien we weten dat osimertinib net zo goed buiten als in het centrale zenuwstelsel werkt. De studie laat wel het grote voordeel zien van osimertinib in adjuvante setting bij patiënten met een EGFR-mutatie.
Referenties
1. Brahmer JR, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA51.
2. Wislez M, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1214O.
3. Besse B, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1215O.
4. Le Péchoux C, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA3_PR.
5. Solomon B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA2.
6. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38: abstr LBA5.
7. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven duidt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies, ook de resultaten van de fase 3-EMPOWER-Lung 1-studie naar een eerstelijnsbehandeling van NSCLC met de PD-1-remmer cemiplimab versus doubletchemotherapie. Daarnaast bespreken zij de resultaten van een fase 1-studie naar de orale KRAS-remmer sotorasib en de fase 1-CHRYSALIS-studie naar de combinatie van het bispecifiek MET-EGFR-antilichaam amivantamab en lazertinib bij gevorderd, EGFR-positief NSCLC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.