In de Italiaanse multicenter-TOSCA-studie is de combinatie van oxaliplatine en een fluoropyrimidine onderzocht als adjuvante behandeling voor patiënten met coloncarcinoom. Omdat uit andere vergelijkbare studies is gebleken dat ouderen minder baat hebben bij een dergelijke adjuvante behandeling, hebben de TOSCA-onderzoekers een subgroepanalyse uitgevoerd naar de invloed van leeftijd op de effectiviteit van adjuvant FOLFOX of CAPOX in hun studie. De resultaten bevestigen het beeld van minder effectiviteit bij ouderen, zo liet dr. Sara Lonardi (Padua, Italië) zien tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.1
De TOSCA-studie is een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie waarin drie en zes maanden adjuvante behandeling met FOLFOX of CAPOX zijn vergeleken ten aanzien van het recidiefvrije interval (RFI) van patiënten met hoog-risico stadium II-III-coloncarcinoom. RFI was gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en recidief of laatste evaluatie van de ziekte. In totaal werden 3.759 patiënten geïncludeerd. De uitkomst was dat non-inferioriteit van drie versus zes maanden adjuvante behandeling niet kon worden aangetoond, maar dat er wel een statistisch niet-significante relatie was tussen het behandelregime en de behandelduur. Drie maanden CAPOX was even goed als zes maanden, maar zes maanden FOLFOX leverde een RFI-voordeel op ten opzichte van drie maanden.2
Leeftijdseffect
Om een mogelijk effect van leeftijd op de effectiviteit van CAPOX en FOLFOX te onderzoeken, hebben Sara Lonardi et al. de RFI van patiënten met stadium III-ziekte jonger dan 70 jaar en 70 jaar en ouder uit de TOSCA-trial geanalyseerd. Alle vier behandelregimes (FOLFOX drie en zes maanden, CAPOX drie en zes maanden) werden hierin meegenomen. Lonardi: “In totaal 2.360 patiënten uit de TOSCA-trial hadden stadium III-ziekte en daarvan waren er 1.667 jonger dan 70 jaar en 693 70 jaar of ouder. Ze hadden vaker een ECOG performancescore 1, en telden minder vrouwen, meer T3/T4-tumoren, een groter aantal slecht gedifferentieerde tumoren en vaker een tumorlokalisatie aan de rechterkant.”
Na een mediane follow-up van ruim vijf jaar was in de oudere subgroep het percentage recidieven significant hoger: 24,2% versus 20,3% (p=0,033). Ook waren er significant meer dosisreducties (46,7% versus 41,4%) en onderbrekingen van de behandeling (26,1% versus 19,3%) in de oudere subgroep. De data laten ook zien dat minder 70-plussers de aan hen toegewezen behandeling voltooiden (74% versus 81%).
Rol therapietrouw
Ondanks het hiervoor beschreven leeftijdseffect op de RFI, verloor leeftijd zijn impact op de RFI in een multivariate analyse met aanpassingen voor verschillen in geslacht, performancescore, tumorlocatie, klinisch risicostadium, gradering, behandelregime, behandelduur en dosisreducties. Lonardi: “De multivariate analyse geeft geen significant effect aan voor leeftijd (HR 1,19; 95% BI 0,98-1,44; p=0,82). Ik denk dat verschillende prognostische factoren en mogelijk een lagere therapietrouw verantwoordelijk zijn voor het iets mindere behandeleffect van de chemotherapie in de oudere subgroep.” Deze stelling wordt ondersteund door het gegeven dat de 70-plussers minder vaak de aan hen toegewezen behandeling voltooiden en vaker de behandeling voortijdig onderbraken, resulterend in een significant lagere therapietrouw in vergelijking met de jongere subgroep (p<0,001).
Geen directe gevolgen
Reviewer dr. Timothy Price (Woodville, Australië) verwacht niet dat de uitkomsten van dit onderzoek zullen leiden tot aanpassingen in de praktijk van adjuvante chemotherapie bij ouderen met stadium III-coloncarcinoom. Hij ziet ook geen aanknopingspunten voor een betere selectie van patiënten voor adjuvante chemotherapie of een uitspraak over de duur van chemotherapie bij ouderen. Verder onderzoek zou speciaal moeten worden ontworpen voor een oudere populatie, door toepassing van geriatrische assessments om de bias van kalenderleeftijd te omzeilen.
Referenties
1. Lonardi S, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 399O.
2. Sobero A, et al. J Clin Oncol 2018;36:1478-85.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het EMSO Virtual Congress 2020 kwamen verschillende vermeldenswaardige studies op het gebied van colorectale tumoren aan bod. Als eerste een studie naar de kwaliteit van leven (QoL) in de KEYNOTE-177-studie met pembrolizumab als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of deficiënte mismatch repair (dMMR). Pembrolizumab gaf volgens de resultaten gepresenteerd op ASCO 2020 een opvallend langdurige verbetering van de progressievrije overleving (PFS) in vergelijking met standaard eerstelijnschemotherapie.1 De nu gepresenteerde data laten zien dat er na achttien weken ook een duidelijke verbetering van de QoL, gemeten met drie schalen, was in de pembrolizumabgroep, terwijl deze in de chemotherapiegroep stabiel was gebleven of was verslechterd.2 Mogelijke verklaringen zijn dat de tolerantie voor pembrolizumab beter is en/of dat pseudoprogressie mogelijkerwijs tot een onderschatting van het PFS-voordeel met pembrolizumab heeft geleid. Hopelijk komt immunotherapie op korte termijn als standaardbehandeling beschikbaar voor deze groep patiënten, gezien de indrukwekkende resultaten ermee op alle fronten. In Nederland is immunotherapie in studieverband al wel beschikbaar voor mCRC, zowel in de eerste lijn als in latere lijnen.
In de CAVE mCRC-studie, een eenarmige fase 2-studie, werd een re-challengestrategie onderzocht bij patiënten met mCRC en wildtype RAS na progressie van ziekte op eerstelijnsbehandeling met cetuximab of panitumumab.3 Na ziekteprogressie op de initiële behandeling en een tweedelijnsbehandeling zonder anti-EGFR werd de combinatie van cetuximab en avelumab gegeven. De onderliggende hypothese is dat na verloop van tijd de anti-EGFR-resistente klonen verdwijnen. In het gebruik van de combinatie van cetuximab en avelumab als re-challenge-schema ligt een belangrijke zwakte van deze studie, omdat nu niet duidelijk is of de tumorresponsen (complete respons bij 1,5% en partiële respons bij 4,6%) en de relatief lange mediane overleving (13,1 maanden) in deze voorbehandelde groep aan de re-challenge met anti-EGFR toegeschreven kunnen worden dan wel aan de toevoeging van avelumab. Diverse andere studies hebben al positieve resultaten laten zien voor een re-challenge met anti-EGFR. Uitkomsten van lopende re-challengestudies zullen de mogelijke waarde van deze strategie voor de praktijk duidelijk moeten maken. Interessant aan de CAVE-studie is dat de RAS-mutatiestatus in circulerend tumor-DNA (ctDNA) een goede voorspeller bleek van de respons op het re-challenge-schema. In Nederland wordt ctDNA-analyse in studieverband ingezet op een vergelijkbare manier als in de CAVE-studie.
De TOSCA-studie (een van de zes studies uit het IDEA-project) is een gerandomiseerde studie waarin non-inferioriteit van drie versus zes maanden adjuvante behandeling met FOLFOX of CAPOX op de uitkomstmaat relapsvrij interval onderzocht wordt bij stadium III-coloncarcinoom. Eerder is al gerapporteerd dat in de totale patiëntenpopulatie drie maanden CAPOX niet inferieur is aan zes maanden.4 Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 zijn resultaten gepresenteerd van een subgroepanalyse naar leeftijd (jonger of ouder dan 70 jaar) waaruit geconcludeerd mag worden dat fitte oudere patiënten die in aanmerking komen voor deze chemotherapiecombinatie, evenveel baat kunnen hebben bij deze adjuvante behandeling als jongere patiënten.5 Een multivariate analyse waarin verschillen in geslacht, ECOG performancescore, tumorlocatie, klinisch risicostadium, gradering, behandelregime, behandelduur en dosisreducties werden meegenomen, liet geen significant effect van leeftijd zien. Voor de Nederlandse praktijk leidt dit niet tot veranderingen in het behandeladvies voor stadium III-coloncarcinoom, dat inhoudt dat fitte ouderen drie maanden adjuvante chemotherapie met CAPOX aangeboden krijgen.
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
2. André T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 396O.
3. Martinelli E, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 397O.
4. Sobero A, et al. J Clin Oncol 2018;36:1478-85.
5. Lonardi S, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 399O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies ook in op een vierarmige gerandomiseerde studie met verschil in intensiteit van follow-up na complete resectie van stadium II- en III-CRC en het gebruik van ctDNA om de recidiefkans na metastasectomie te voorspellen.