De derdegeneratie-ALK-remmer lorlatinib zou een goede eerstelijnsbehandeloptie zijn voor patiënten met ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom. Dit concludeerde prof. dr. Ben Solomon (Melbourne, Australië) op basis van de resultaten van de CROWN-studie, die hij tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 presenteerde.1 Lorlatinib liet naast een goed objectief responspercentage ook een indrukwekkende respons in de hersenen zien.
Bij ongeveer 3-5% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is sprake van een ALK-herschikking. Behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI) gaat echter vaak gepaard met progressie in de hersenen. Lorlatinib is een ALK-TKI van de derde generatie en heeft werkzaamheid laten zien bij gevorderd, ALK-positief (ALK+) NSCLC, waarbij ook werkzaamheid in de hersenen werd aangetoond.2 Het middel is reeds geregistreerd voor de behandeling van patiënten met ALK+ NSCLC met ziekteprogressie na een ALK-TKI.3
De CROWN-studie is een open-label, gerandomiseerde fase 3-studie waarin een behandeling met lorlatinib werd vergeleken met crizotinib bij patiënten met onbehandelde, ALK+ stadium IIIB/IV-NSCLC. Ben Solomon presenteerde tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 de resultaten van een geplande interimanalyse. In de CROWN-studie werden 296 patiënten met gevorderde, ALK+ NSCLC 1:1 gerandomiseerd naar lorlatinib (n=149) of crizotinib (n=147). De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door een onafhankelijke centrale beoordelingscommissie (BICR). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het objectieve responspercentage (ORR), intracraniale (IC) ORR, duur van de respons, algehele overleving (OS), veiligheid en kwaliteit van leven.
Hazard ratio van 0,20
“De studie was positief voor de primaire uitkomstmaat”, zei Solomon. Er werd een significant betere PFS (bepaald door de BICR) gezien met lorlatinib versus crizotinib. “De HR was 0,28 (95% BI 0,19-0,14; p<0,001), wat overeenkomt met een reductie van 72% in het risico op overlijden of progressie.” Ten tijde van de interimanalyse was de mediane PFS met crizotinib 9,3 maanden en was deze nog niet bereikt met lorlatinib. “De HR voor patiënten met hersenmetastasen was 0,20”, vervolgde Solomon, “en 0,32 voor patiënten zonder hersenmetastasen, beide in het voordeel van lorlatinib.” Ook de ORR (bepaald door de BICR) was significant hoger in de lorlatinibgroep (76%, met een complete respons bij 3%) ten opzichte van de crizotinibgroep (58%, alle partiële responsen). De mediane duur van de respons was nog niet bereikt met lorlatinib en was 11 maanden met crizotinib.
Respons bij meetbare hersenmetastasen
Bij patiënten met meetbare hersenmetastasen op baseline was de IC-ORR 82% met lorlatinib en 23% met crizotinib. “Het percentage intracraniale complete respons was opmerkelijk: 71% met lorlatinib”, zei Solomon. “Ook verbeterde lorlatinib de tijd tot intracraniale progressie met een HR van wel 0,07 (p<0,001). Deze data laten zien dat lorlatinib niet alleen de progressie van bestaande hersenmetastasen kan vertragen, maar ook de ontwikkeling van nieuwe hersenmetastasen kan voorkomen bij patiënten met ALK+ NSCLC.”
Betere kwaliteit van leven
Bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd bij 72% van de patiënten die behandeld werden met lorlatinib en bij 56% van de patiënten die behandeld werden met crizotinib. De meest voorkomende bijwerkingen met lorlatinib waren een asymptomatische verhoging van de cholesterol- en triglyceridewaarden. Wat betreft de kwaliteit van leven werd er een significante verbetering ten opzichte van baseline gezien voor patiënten die behandeld werden met lorlatinib versus crizotinib.
Solomon concludeerde: “Deze resultaten van de CROWN-studie laten zien dat lorlatinib een goede eerstelijnsbehandeloptie is voor patiënten met ALK+ NSCLC.”
Referenties
1. Solomon B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA2.
2. Shaw AT, et al. Lancet Oncol 2017;18:1590-9.
3. SmPC lorlatinib. Te raadplegen via www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lorviqua-epar-product-information_nl.pdf.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Een van de belangrijkste presentaties tijdens het ESMO Virtual Congress op het gebied van longkanker behandelde de vijfjaarsoverlevingsdata van de KEYNOTE-024-studie.1 De resultaten van deze studie lieten zien dat iets meer dan 30% van de patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief (PD-L1-expressie ≥50%) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), die pembrolizumab kregen als eerstelijnsbehandeling, na vijf jaar nog in leven is. Dit zijn ongekende resultaten. Een belangrijk gegeven bij deze resultaten is dat er bij 66% van de patiënten in de chemotherapiearm sprake was van cross-over naar pembrolizumab of een andere PD-1- of PD-L1-remmer. Deze patiënten halen de achterstand ten opzichte van de patiënten die initieel behandeld werden met pembrolizumab, dus niet meer in. Dit pleit sterk voor de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief NSCLC en ik denk dat dit geweldige verbeteringen zijn in de vooruitzichten voor deze patiënten. Het gaat hierbij toch om ongeveer 3.000 patiënten per jaar die in aanmerkingen komen voor immunotherapie.
Naast de behandeling met immunotherapie in de gemetastaseerde setting werden er ook studies gepresenteerd naar de behandeling met immunotherapie in de neoadjuvante setting bij stadium I-IIIA-NSCLC. Dit waren de IoNESCO-studie met durvalumab en de PRINCEPS-studie met atezolizumab.2,3 De resultaten van beide studies lieten zien dat er bij 14-18% van de patiënten minder dan 10% levensvatbare tumorcellen terug werden gevonden in het resectiepreparaat. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat in beide studies vrij weinig patiënten zijn geïncludeerd en de follow-up kort is. Daarbij werd de IoNESCO-studie voortijdig gestopt wegens een onverwacht groot aantal chirurgische complicaties (er werd een mortaliteitspercentage gemeld van 9%). Hoewel de onderzoekers aangaven dat dit niet direct gerelateerd was aan de immunotherapie, vraag ik me af of dat goed uit te sluiten is in een enkelarms fase 2-studie. Dit chirurgische risico moet goed onderzocht worden, aangezien de mortaliteit bij een longoperatie normaal gesproken gering is.
Iets wat misschien al wel veertig jaar onderwerp van discussie is, betreft de toegevoegde waarde van radiotherapie op het mediastinum na een complete resectie bij NSCLC-patiënten met mediastinale lymfekliermetastasen. De LungART-studie heeft in mijn ogen nu heel duidelijk antwoord gegeven op deze vraag: de overleving van deze patiënten verbetert niet met postoperatieve radiotherapie.4 Het aantal mediastinale recidieven werd wel met 46% verlaagd met radiotherapie, maar de toxiciteit die de radiotherapie teweegbracht was aanzienlijk: er overleden drie patiënten aan cardiopulmonale oorzaken. Postoperatieve radiotherapie kan dus niet worden aanbevolen bij deze patiënten.
Een duidelijk voorbeeld van hoe snel de ontwikkelingen gaan binnen de longoncologie is de CROWN-studie. In deze studie is de behandeling van ALK-positieve adenocarcinomen van de long met lorlatinib onderzocht versus crizotinib.5 Crizotinib was de standaardbehandeling voor deze groep patiënten ten tijde van het ontwerpen van de CROWN-studie, tegenwoordig is dat alectinib of brigatinib. De plaats van lorlatinib is daarom op basis van deze studie niet helemaal duidelijk, maar we kunnen lorlatinib wel toevoegen als mogelijke behandeloptie bij patiënten met ALK-positief NSCLC. Het middel gaf een aanzienlijke reductie van 75% in het risico op progressie . Tevens lijkt lorlatinib werkzaam te zijn bij de meest voorkomende resistentiemutatie van alectinib.
Tijdens ASCO20 Virtual werden de goede resultaten van de ADAURA-studie gepresenteerd, naar osimertinib in adjuvante setting bij stadium IB-IIIA EGFR-positieve NSCLC.6 Nu werden tijdens het ESMO Virtual Congress resultaten gepresenteerd die lieten zien dat adjuvante toediening van osimertinib ook leidt tot minder recidieven in het centrale zenuwstelsel.7 Dit zijn niet echt verbazende resultaten aangezien we weten dat osimertinib net zo goed buiten als in het centrale zenuwstelsel werkt. De studie laat wel het grote voordeel zien van osimertinib in adjuvante setting bij patiënten met een EGFR-mutatie.
Referenties
1. Brahmer JR, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA51.
2. Wislez M, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1214O.
3. Besse B, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1215O.
4. Le Péchoux C, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA3_PR.
5. Solomon B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA2.
6. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38: abstr LBA5.
7. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven duidt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies, ook de resultaten van de fase 3-EMPOWER-Lung 1-studie naar een eerstelijnsbehandeling van NSCLC met de PD-1-remmer cemiplimab versus doubletchemotherapie. Daarnaast bespreken zij de resultaten van een fase 1-studie naar de orale KRAS-remmer sotorasib en de fase 1-CHRYSALIS-studie naar de combinatie van het bispecifiek MET-EGFR-antilichaam amivantamab en lazertinib bij gevorderd, EGFR-positief NSCLC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.