De gecombineerde remming van AKT en de androgeenreceptor door middel van ipatasertib en abirateron verbetert de klinische uitkomsten van patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met verlies van PTEN. Dit bleek uit de resultaten van de IPATential150-studie, waarvan prof. dr. Johann De Bono (Londen, Verenigd Koninkrijk) de resultaten presenteerde tijdens het Presidential Symposium van het ESMO Virtual Congress 2020.1
Bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCPRC) is vaak sprake van activering van PI3K-AKT-mTOR- en AR-signalling, waarbij verlies van PTEN geassocieerd is met een slechte prognose. Duale blokkade van de androgeenreceptor (AR) met abirateron (abi) en PI3K/AKT met ipatasertib (ipat) gaf in een fase 2-studie een langere radiografische progressievrije overleving (rPFS) in vergelijking met AR-remming alleen.2 Het antitumoreffect van de combinatie bleek zelfs groter bij patiënten met verlies van PTEN.
In de dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-IPATential150-studie is de werkzaamheid en veiligheid van een behandeling met ipat plus abi (plus prednison) vergeleken met placebo plus abi (plus prednison) bij asymptomatische of mild symptomatische patiënten met voorheen onbehandelde mCRPC. In totaal werden 1.101 patiënten gerandomiseerd naar ipat plus abi (n=554) of placebo plus abi (n=547). Co-primaire uitkomstmaten waren de rPFS bij patiënten met verlies van PTEN en de rPFS in de intention-to-treat (ITT)-populatie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere algehele overleving (OS), tijd tot progressie van pijn, tijd tot start van chemotherapie en het objectieve responspercentage (ORR). Bij 521 patiënten was sprake van verlies van PTEN.
Betere rPFS met ipat plus abi
Na een mediane follow-up van 19 maanden was de mediane rPFS bij patiënten met verlies van PTEN 18,5 maanden met ipat plus abi en 16,5 maanden met placebo plus abi (HR 0,77; 95% BI 0,61-0,98; p=0,0335). Johann de Bono: “In de ITT-populatie werd er ook een statistisch significant voordeel gezien met de combinatiebehandeling (p=0,0431). De p-waarde bereikte echter niet de vooraf bepaalde statistische significantie van 0,01.” In de combinatie-arm was ook een betere antitumoractiviteit zichtbaar ten opzichte van placebo plus abi: de ORR was 61% met de combinatie bij de groep patiënten met verlies van PTEN (met een complete respons bij 19%) versus 39% in de placebogroep (met een complete respons bij 6%). “Dit is een indrukwekkende toename in responspercentage”, aldus De Bono. De ORR was ook beter met de combinatiebehandeling in het ITT-cohort: 44% in de placeboarm en 61% in de combinatie-arm. Daarnaast werd er in het cohort met verlies van PTEN een verbetering in PSA-responspercentage gezien: 72% met placebo plus abi en 84% met ipat plus abi (p=0,0012). Vergelijkbare resultaten werden gezien voor de ITT-populatie. “De tijd tot PSA-progressie was ook beter met de combinatie, in zowel het cohort met verlies van PTEN als in het ITT-cohort. We zien ook betere resultaten met de combinatie wat betreft tijd tot progressie van pijn, tijd tot start van chemotherapie en OS, maar er waren niet voldoende events voor een harde conclusie”, liet De Bono weten.
Profylaxe
Volgens verwachting werd er in de combinatie-arm meer toxiciteit gerapporteerd in vergelijking met de placeboarm. Bij 40% van de patiënten was een dosisreductie van ipat noodzakelijk. De combinatiebehandeling moest bij 21% van de patiënten gestaakt worden, voornamelijk wegens diarree en huiduitslag veroorzaakt door ipat. De Bono: “Ik denk echter dat de noodzaak voor dosisreducties en het staken van de behandeling verminderd kan worden door het nemen van profylactische maatregelen.”
De Bono concludeerde dat een eerstelijnsbehandeling met ipat plus abi bij patiënten met mCRPC en verlies van PTEN leidde tot een significante verbetering in rPFS en in antitumoractiviteit ten opzichte van placebo plus abi. “De OS en andere secundaire uitkomstmaten zijn nog niet matuur en hiervoor is verdere follow-up noodzakelijk”, besloot hij.
Referenties
1. De Bono J, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA4.
2. De Bono J, et al. Clin Cancer Res 2019;25:928-36.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
