Bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom resulteert postoperatieve radiotherapie na complete resectie en (neo)adjuvante chemotherapie niet in een statistisch significante verbetering van de ziektevrije overleving, maar wel in meer toxiciteit. Dat is het lang verwachte antwoord van de LungART-studie dat dr. Cécile Le Péchoux (Parijs, Frankrijk) presenteerde tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.1
Patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en mediastinale lymfekliermetastasen hebben na complete resectie 30-60% kans op een recidief, zowel locoregionaal als op afstand. Adjuvante chemotherapie behoort al meer dan tien jaar tot de standaardbehandeling, maar de toegevoegde waarde van postoperatieve radiotherapie (PORT) is al vele jaren onderwerp van discussie. Door veranderingen in de behandeling, zoals verbeterde chirurgische en radiotherapeutische technieken, ontstond de behoefte om de rol van PORT opnieuw te evalueren bij deze hoog-risicopatiënten.
In de fase 3-studie LungART includeerden de onderzoekers 501 NSCLC-patiënten met pathologisch bevestigde mediastinale lymfekliermetastasen (N2) die een complete resectie hadden ondergaan en neoadjuvante of adjuvante chemotherapie hadden gekregen. Na randomisatie werd de ene helft behandeld met mediastinale PORT (54 Gy in 27-30 fracties), de andere helft kreeg geen verdere behandeling (controlegroep). De primaire uitkomstmaat was ziektevrije overleving (DFS), tot de secundaire uitkomstmaten behoorden algehele overleving (OS), recidiefpatronen en behandelingsgerelateerde toxiciteit. De mediane follow-up was 4,8 jaar.
De onderzoekers zagen een lichte verbetering van de DFS met PORT (30,5 maanden versus 22,8 maanden in de controlearm). “De resultaten waren vrij goed in vergelijking met die van eerdere studies bij soortgelijke patiënten. De driejaars-DFS was 43,8% in de controlegroep versus 47,1% met PORT. Dit verschil was niet statistisch significant, met een hazard ratio van 0,85 en p=0,16”, meldde Cécile Le Péchoux. “Wanneer je kijkt naar de eerste events, zie je dat er minder mediastinale recidieven zijn met PORT ten opzichte van de controlegroep (25,0% versus 46,1%). Er was weinig verschil in het aantal andere metastasen. Maar in de PORT-arm waren wel meer sterfgevallen als eerste event (14,6% versus 5,3%). Dit zal nog verder geanalyseerd worden. Er was geen verschil in OS, maar over het geheel genomen was de uitkomst vrij goed. In beide armen was tweederde van deze hoog-risicopatiënten nog in leven na drie jaar; dat komt ook door nieuwe modaliteiten voor de behandeling van recidieven die er de laatste jaren bij zijn gekomen.”
De onderzoekers zagen meer graad 3/4-toxiciteit met PORT, zowel vroege (11,6% versus 7,7%) als late toxiciteit (14,6% versus 8,9%). Wat betreft graad 5-toxiciteit was er vooral meer vroege graad 5-toxiciteit met PORT. In de eerste drie maanden overleed niemand in de controlearm, en overleden drie mensen in de PORT-arm door cardiopulmonaire oorzaken. “Dit moet verder worden uitgezocht”, aldus Le Péchoux. “Op dit moment kan PORT niet worden aangeraden als standard of care na een complete resectie voor alle patiënten met stadium IIIAN2-NSCLC.” Verder onderzoek moet uitwijzen of geselecteerde patiënten mogelijk wel kunnen profiteren.
Referentie
1. Le Péchoux C, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA3_PR.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Een van de belangrijkste presentaties tijdens het ESMO Virtual Congress op het gebied van longkanker behandelde de vijfjaarsoverlevingsdata van de KEYNOTE-024-studie.1 De resultaten van deze studie lieten zien dat iets meer dan 30% van de patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief (PD-L1-expressie ≥50%) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), die pembrolizumab kregen als eerstelijnsbehandeling, na vijf jaar nog in leven is. Dit zijn ongekende resultaten. Een belangrijk gegeven bij deze resultaten is dat er bij 66% van de patiënten in de chemotherapiearm sprake was van cross-over naar pembrolizumab of een andere PD-1- of PD-L1-remmer. Deze patiënten halen de achterstand ten opzichte van de patiënten die initieel behandeld werden met pembrolizumab, dus niet meer in. Dit pleit sterk voor de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief NSCLC en ik denk dat dit geweldige verbeteringen zijn in de vooruitzichten voor deze patiënten. Het gaat hierbij toch om ongeveer 3.000 patiënten per jaar die in aanmerkingen komen voor immunotherapie.
Naast de behandeling met immunotherapie in de gemetastaseerde setting werden er ook studies gepresenteerd naar de behandeling met immunotherapie in de neoadjuvante setting bij stadium I-IIIA-NSCLC. Dit waren de IoNESCO-studie met durvalumab en de PRINCEPS-studie met atezolizumab.2,3 De resultaten van beide studies lieten zien dat er bij 14-18% van de patiënten minder dan 10% levensvatbare tumorcellen terug werden gevonden in het resectiepreparaat. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat in beide studies vrij weinig patiënten zijn geïncludeerd en de follow-up kort is. Daarbij werd de IoNESCO-studie voortijdig gestopt wegens een onverwacht groot aantal chirurgische complicaties (er werd een mortaliteitspercentage gemeld van 9%). Hoewel de onderzoekers aangaven dat dit niet direct gerelateerd was aan de immunotherapie, vraag ik me af of dat goed uit te sluiten is in een enkelarms fase 2-studie. Dit chirurgische risico moet goed onderzocht worden, aangezien de mortaliteit bij een longoperatie normaal gesproken gering is.
Iets wat misschien al wel veertig jaar onderwerp van discussie is, betreft de toegevoegde waarde van radiotherapie op het mediastinum na een complete resectie bij NSCLC-patiënten met mediastinale lymfekliermetastasen. De LungART-studie heeft in mijn ogen nu heel duidelijk antwoord gegeven op deze vraag: de overleving van deze patiënten verbetert niet met postoperatieve radiotherapie.4 Het aantal mediastinale recidieven werd wel met 46% verlaagd met radiotherapie, maar de toxiciteit die de radiotherapie teweegbracht was aanzienlijk: er overleden drie patiënten aan cardiopulmonale oorzaken. Postoperatieve radiotherapie kan dus niet worden aanbevolen bij deze patiënten.
Een duidelijk voorbeeld van hoe snel de ontwikkelingen gaan binnen de longoncologie is de CROWN-studie. In deze studie is de behandeling van ALK-positieve adenocarcinomen van de long met lorlatinib onderzocht versus crizotinib.5 Crizotinib was de standaardbehandeling voor deze groep patiënten ten tijde van het ontwerpen van de CROWN-studie, tegenwoordig is dat alectinib of brigatinib. De plaats van lorlatinib is daarom op basis van deze studie niet helemaal duidelijk, maar we kunnen lorlatinib wel toevoegen als mogelijke behandeloptie bij patiënten met ALK-positief NSCLC. Het middel gaf een aanzienlijke reductie van 75% in het risico op progressie . Tevens lijkt lorlatinib werkzaam te zijn bij de meest voorkomende resistentiemutatie van alectinib.
Tijdens ASCO20 Virtual werden de goede resultaten van de ADAURA-studie gepresenteerd, naar osimertinib in adjuvante setting bij stadium IB-IIIA EGFR-positieve NSCLC.6 Nu werden tijdens het ESMO Virtual Congress resultaten gepresenteerd die lieten zien dat adjuvante toediening van osimertinib ook leidt tot minder recidieven in het centrale zenuwstelsel.7 Dit zijn niet echt verbazende resultaten aangezien we weten dat osimertinib net zo goed buiten als in het centrale zenuwstelsel werkt. De studie laat wel het grote voordeel zien van osimertinib in adjuvante setting bij patiënten met een EGFR-mutatie.
Referenties
1. Brahmer JR, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA51.
2. Wislez M, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1214O.
3. Besse B, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1215O.
4. Le Péchoux C, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA3_PR.
5. Solomon B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA2.
6. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38: abstr LBA5.
7. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven duidt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies, ook de resultaten van de fase 3-EMPOWER-Lung 1-studie naar een eerstelijnsbehandeling van NSCLC met de PD-1-remmer cemiplimab versus doubletchemotherapie. Daarnaast bespreken zij de resultaten van een fase 1-studie naar de orale KRAS-remmer sotorasib en de fase 1-CHRYSALIS-studie naar de combinatie van het bispecifiek MET-EGFR-antilichaam amivantamab en lazertinib bij gevorderd, EGFR-positief NSCLC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.