Een fase 1-onderzoek naar een nieuwe immunotherapie voor gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom, AMG 160, dat een bispecifieke T-celtherapie is, laat zien dat deze verdragen wordt en enige effectiviteit laat zien met betrekking tot gemeten responsen. Deze resultaten rechtvaardigen verder onderzoek naar AMG 160, zei dr. Ben Tran (Melbourne, Australië) tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.1
AMG 160 is een zogeheten doelgerichte HLE BiTEÒ-immunotherapie. Hierbij staat HLE voor half-life extended, wat inhoudt dat het middel een langere halfwaardetijd heeft en biologisch beschikbaar is, en BiTE voor bispecific T-cell engager. AMG 160 activeert de T-cellen van een patiënt om prostaatkankercellen te doden via binding van CD3 aan T-cellen en binding van prostate-specific membrane antigen (PSMA) aan kankercellen. Dit laatste is klinisch gevalideerd als target voor behandeling van gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC).
AMG 160 wordt eens per twee weken intraveneus toegediend, en in deze onderzoekende studiefase in een dosis van 0,003-0,9 mg.
Fase 1
In dit fase 1-onderzoek is voornamelijk gekeken naar de veiligheid van het middel, maar ook voorzichtig naar de eerste effectiviteitsresultaten. De huidige analyse komt uit de dosisexploratiefase.
Het onderzoek includeerde 48 patiënten met mCRPC die refractair waren gebleken voor eerdere hormonale therapie en één of twee behandelregimes met taxanen en desondanks progressie vertoonden. In totaal kregen 32 patiënten minstens één cyclus AMG 160-monotherapie in zes verschillende doses, en zestien patiënten werden zes of meer maanden behandeld met minimaal zes doses. Gemiddeld was 63% van de patiënten met meer dan drie voorafgaande behandellijnen behandeld.
Veiligheid
Het cytokinereleasesyndroom (CRS) bleek de meest voorkomende bijwerking, en werd bij 27 van de 32 patiënten gezien in de vorm van koorts, transaminitis en hypotensie. Net als bij andere immunotherapieën werd het CRS met name gezien bij de eerste of tweede cyclus van AMG 160, en was het goed mogelijk dit te bestrijden. In totaal staakte één patiënt de behandeling wegens bijwerkingen en moest bij twee patiënten de dosis AMG 160 verlaagd worden in verband met bijwerkingen (maagdarmbloeding en huiduitslag).
Effectiviteit
Van de vijftien evalueerbare patiënten hadden drie patiënten een partiële respons, acht patiënten stabiele ziekte, en vier patiënten hadden progressie van de mCRPC. De PSA-waarde nam af bij 68,6% van de 24 evalueerbare patiënten, maar een bevestigde PSA-respons (>50% reductie) werd bij maar 34,3% gezien, overigens bij hogere doses AMG 160 (³dosis 3).
Tran concludeert: “De maximaal verdraagbare dosis is nog niet behaald, en op basis van deze tot nu toe positieve resultaten is verder onderzoek naar AMG 160 gerechtvaardigd. Het dosisoptimalisatie-onderzoek wordt momenteel al uitgevoerd.”
Referentie
1. Tran B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 609O.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martijn Lolkema, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Er werd tijdens het ESMO Virtual Congress een mooie presentatie gegeven over de langetermijnresultaten van het abirateroncohort van de STAMPEDE-studie.1 Het ging hierbij om patiënten met initieel gemetastaseerd prostaatcarcinoom die behandeld werden met androgeendeprivatietherapie (ADT) of ADT plus abirateron. Na een follow-up van zes jaar zien we nu duidelijk dat de positieve resultaten die eerder al gepubliceerd waren, beklijven. Het verschil in overleving tussen beide studiearmen is indrukwekkend, met een hazard ratio van 0,60. Hieraan moet wel toegevoegd worden dat we in Nederland in deze setting vaak docetaxel geven, wat ook een goede optie is. Op basis van de gepresenteerde resultaten kunnen we concluderen dat we bij patiënten met prostaatkanker die zich presenteren met metastasen, ongeacht het volume van ziekte, iets toe moeten voegen aan ADT. Of dat docetaxel is of abirateron, daar zijn de boeken nog niet over gesloten. De resultaten van de STAMPEDE-studie laten wel zien dat abirateron wat betreft de overlevingswinst een prima optie is, ook voor patiënten met een laag risico.
Tot nu toe hebben we prostaatkanker altijd behandeld als één ziekte. Ik denk dat daar op basis van de resultaten van de PROfound-studie verandering in kan komen. Dit is de eerste studie bij gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) waarin patiënten met een specifieke genetische afwijking gerandomiseerd werden naar een controlearm of een experimentele arm met olaparib.2 De studie bestond daarbij uit twee cohorten. In cohort A waren patiënten geïncludeerd waarvan verwacht werd dat zij goed zouden reageren op een behandeling met olaparib (met mutaties in BRCA1, BRCA2 of ATM). In cohort B zaten patiënten met andere, meer exotische mutaties. De resultaten lieten zien dat er een betekenisvol verschil is in overleving tussen de olaparib- en de controlearm in cohort A. In cohort B zien we dit verschil eigenlijk niet terug. In de discussie werd er wat kritiek geuit op de studieopzet, waar ik het wel mee eens ben. De behandeling in de controlearm, bestaande uit een tweede antihormonale therapie, is wel duidelijk slechter dan de huidige standaard met cabazitaxel. Dit kan geleid hebben tot een onderschatting van de resultaten in de controlearm. Daarnaast bestond er in de controlearm de mogelijkheid van cross-over, wat weer zorgt voor mogelijk gunstigere resultaten dan we hadden mogen verwachten. Kortom, we kunnen niet al te veel waarde hechten aan het absolute verschil tussen de controle- en olaparibarm. Desalniettemin ben ik wel van mening dat mCRPC-patiënten met een BCRA1- of BRCA2-mutatie behandeld zouden moeten worden met een PARP-remmer.
Daarnaast was er nog nieuws over doelgerichte therapie bij prostaatcarcinoom met de bispecifieke T-cel-engager (BiTE)-therapie AMG 160.3 Het middel bindt zowel prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) als CD3 en het is mooi te zien dat dit soort nieuwe middelen al in de eerste fase van ontwikkeling werkzaamheid laten zien. Er loopt ook een studie in Rotterdam met AMG 160, waarvoor fitte, jongere, maar uitbehandelde patiënten nog verwezen kunnen worden.
Referenties
1. James N, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 611O.
2. De Bono JS, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 610O.
3. Tran B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 609O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Martijn Lolkema naast bovenstaande studies ook in op de IPATential150-studie met ipatasertib bij mCRPC. Daarnaast bespreken zij verschillende studies naar de eerstelijnsbehandeling met immunotherapie bij het urotheelcelcarcinoom, waaronder de KEYNOTE-361-, de DANUBE- en de IMvigor130-studie. Ook gaan zij kort in op een nieuw middel bij urotheelcelcarcinoom: sacituzumab govitecan, een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.