Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 rapporteerde een groep Franse onderzoekers bij monde van dr. Yann Vano (Parijs, Frankrijk) resultaten van een fase 2-studie met een complex, maar innovatief ontwerp.1 Daarin vergeleken ze nivolumab, nivolumab plus ipilimumab en de tyrosinekinaseremmers sunitinib en pazopanib bij patiënten met gemetastaseerd, heldercellig niercelcarcinoom die niet eerder waren behandeld in de gemetastaseerde setting. Bijzonder was de prospectieve toewijzing van patiënten aan vier groepen op basis van real-time genexpressieprofielen.
Real-time genetische profilering
De onderzoekers deelden patiënten met gemetastaseerd, heldercellig niercelcarcinoom in vier risicogroepen in op basis van de expressie van een set van 35 genen in vers ingevroren tumormateriaal, bepaald met RT-qPCR. Tumoren in deze vier groepen, aangeduid als ccrcc1-4, verschilden in hun immunologische en angiogene karakteristieken: ccrcc1 (laag immuun) en ccrcc4 (hoog immuun) als groepen met de slechtste prognose, en ccrcc2 (hoog angio) en ccrcc3 (normaal) als groepen met de beste prognose op basis van verschillen in tumormicromilieu en eerdere uitkomsten met sunitinib. Yann Vano: “Onze hypothese was dat monotherapie met nivolumab (N) een goede uitkomst zou geven bij ccrcc4, nivolumab + ipilimumab (NI) bij ccrcc1 en tyrosinekinaseremmers (TKI) bij ccrcc2 en -3.
Om deze hypothese te testen gebruikten de BIONIKK-onderzoekers een randomisatieschema waarbij patiënten als volgt gerandomiseerd werden: ccrcc1 en ccrcc4 tussen N en NI; ccrcc2 en ccrcc3 tussen NI en TKI. Van de 308 gescreende patiënten konden er 202 gerandomiseerd worden. Uiteindelijk waren 154 patiënten evalueerbaar voor respons (RECIST1.1). Op basis van bovenvermelde genetische profilering kwamen de meeste patiënten in de ccrcc1- (n=64) en de ccrcc2-groep (n=59) terecht. De ccrcc3-groep was de kleinste (n=6).
Verrijking van tumorresponsen
De resultaten voor de primaire uitkomstmaat, het objectieve responspercentage, laten zien dat de hier toegepaste genetische indeling in risicogroepen leidt tot verbetering van het percentage tumorresponsen met de onderzochte standaardbehandelingen voor gemetastaseerd, heldercellig niercelcarcinoom. De responspercentages in de verschillende groepen waren als volgt:
ccrcc1: N versus NI 20,7% versus 39,4% (inclusief 6,1% complete respons; CR)
ccrcc4: N versus NI 50,0% (inclusief 7,1% CR) versus 53,0% (inclusief 11,8% CR)
ccrcc2: TKI versus NI 53,8% versus 48,3% (inclusief 13,8% CR)
ccrcc3: TKI versus NI 0% versus 25,0%
De mediane tijd tot respons lag tussen 2,2 en 3,5 maanden en de mediane responsduur varieerde van 6,7 tot 20,2 maanden. Na een mediane follow-up van zestien maanden was de progressievrije overleving (PFS; secundaire uitkomstmaat) in de ccrcc1-groep 8,0 versus 4,6 maanden (NI versus N), in de ccrcc4-groep 12,2 versus 7,8 maanden (NI versus N) en in de ccrcc2-groep nog niet bereikt versus 10,4 maanden (TKI versus NI).
Er kwamen in deze studie geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren in vergelijking met gepubliceerde data.
Gedifferentieerde behandeling
De BIONIKK-onderzoekers stellen dat hun studie de eerste prospectieve, gerandomiseerde studie is met selectie van een eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd, heldercellig niercelcarcinoom op geleide van real-time moleculaire profilering. Bij patiënten met ccrcc4-tumoren is het responspercentage met nivolumab het hoogste ooit gerapporteerde percentage voor monotherapie met nivolumab. Bovendien waren het duurzame responsen. Vano vult aan: “Uit onze analyse van de distributie van immuuncellen blijkt dat ccrcc4-tumoren het sterkst geïnfiltreerd zijn door immuuncellen, in het bijzonder cytotoxische lymfocyten. Het lijkt er dus op dat de slechte prognose van patiënten met dit type tumoren ‘omgekeerd’ wordt door anti-PD-1-therapie. Voor patiënten met ccrcc1-tumoren is de combinatie van nivolumab en ipilimumab nodig. Van de patiënten met ccrcc2-tumoren, behandeld met een TKI, respondeert meer dan de helft en is na een follow-up van zestien maanden de mediane PFS nog niet bereikt.”
Het vervolg van de studie bestaat uit een uitgebreid biomarkerprogramma met transcriptie-analyses, in-situ eiwitexpressie en analyses van circulerende immuuncellen.
Referentie
1. Vano Y, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA25.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De tyrosinekinaseremmer (TKI) cabozantinib is geregistreerd als eerste- én tweedelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (aRCC). Hoewel cabozantinib in de voorgeschreven dosering van 60 mg zeer effectief is, moeten veel patiënten de behandeling stopzetten vanwege toxiciteit. Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 werden de resultaten gepresenteerd van de fase 3-CheckMate 9ER-studie waarin de werkzaamheid en veiligheid werd onderzocht van eerstelijnsbehandeling met 40 mg cabozantinib plus nivolumab versus standaardbehandeling met sunitinib bij patiënten met een heldercellig aRCC. Bij een mediane follow-up van achttien maanden was de mediane progressievrije overleving (PFS) twee keer zo lang bij patiënten die waren behandeld met cabozantinib plus nivolumab als bij patiënten behandeld met sunitinib (16,6 versus 8,3 maanden; HR 0,51; 95% BI 0,41-0,64; p<0,0001).1 Ondanks de beperkte follow-upduur was ook de algehele overleving duidelijk beter bij cabozantinib plus nivolumab dan bij de standaardbehandeling (HR 0,60; p=0,0010). Bovendien was het objectieve responspercentage (ORR) twee keer zo hoog met meer dan een verdubbeling van het completeresponspercentage bij de combinatiebehandeling. In vergelijking met de standaardbehandeling, was ook de kwaliteit van leven beter bij patiënten die waren behandeld met cabozantinib plus nivolumab. De combinatiebehandeling had een hanteerbaar toxiciteitsprofiel en relatief weinig patiënten moesten hun behandeling stopzetten vanwege behandelingsgerelateerde toxiciteit.
Samenvattend laat deze studie voor alle onderzochte uitkomstmaten zeer positieve en klinisch relevante resultaten zien van cabozantinib plus nivolumab bij patiënten met heldercellig aRCC. Aangezien er recentelijk ook andere effectieve behandelopties voor aRCC bij zijn gekomen, is het kiezen van de optimale behandeling complex. Een combinatiebehandeling van een TKI met immunotherapie is mogelijk vooral geschikt voor patiënten die een snelle respons nodig hebben, zoals patiënten met botmetastasen. We hebben echter wel langetermijnresultaten nodig om te kijken welke behandeling het beste is voor welk type patiënten. Daarbij is er behoefte aan biomarkers om patiënten te identificeren die baat hebben bij een bepaalde behandeling.
Hoewel er op dit moment nog geen duidelijke biomarkers bekend zijn om patiënten te selecteren voor behandeling, werden tijdens het ESMO-congres wel interessante resultaten getoond van een aantal biomarkerstudies. Bijvoorbeeld van de fase 2-BIONIKK-studie, waarin patiënten op basis van het genexpressieprofiel van de tumor werden ingedeeld in vier eerder beschreven prognostische groepen: ccrcc1 (laag immuun), ccrcc2 (hoog angio), ccrcc3 (normaal) en ccrcc4 (hoog immuun).2 Bij ccrcc1 en -4 werden patiënten gerandomiseerd naar nivolumab, dan wel nivolumab plus ipilimumab, terwijl patiënten in ccrcc2 en ccrcc3 gerandomiseerd werden naar sunitinib of pazopanib, dan wel nivolumab plus ipilimumab. Interessant was dat de ORR bij patiënten met een hoge immuungerelateerde genexpressie vergelijkbaar was tussen beide behandelingsgroepen, terwijl de ORR bij patiënten met een lage immuungerelateerde genexpressie beduidend hoger was bij behandeling met combinatie-immunotherapie.3 Dit betekent dat patiënten met een hoge immuungerelateerde genexpressie geen voordeel hebben van combinatie-immunotherapie.
Biomarkerstudies zoals de BIONIKK-studie zijn essentieel om biomarkers te identificeren die in de toekomst gebruikt kunnen worden om voor iedere patiënt de optimale behandeling te selecteren. Daarnaast worden in de komende twee jaar de resultaten van de fase 3-Clear-studie verwacht die de uitkomsten vergelijkt van een aantal interessante behandelcombinaties, namelijk lenvatinib plus everolimus versus lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinibmonotherapie. Wellicht worden hieruit ook patiëntsubgroepen geïdentificeerd die baat hebben bij een bepaalde behandeling. Een andere interessante studie waarvan de resultaten in de toekomst worden verwacht is de fase 3-COSMIC-313-studie, waarin de werkzaamheid en veiligheid wordt onderzocht van cabozantinib in combinatie met nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde RCC. Hoewel er ook een patiëntengroep is met een trage ziekteprogressie, waarbij we behandeling kunnen uitstellen, is de verscheidenheid aan effectieve behandelopties voor RCC een grote winst.
Referenties
1. Choueiri T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 696O_PR.
2. Beuselinck B, et al. Clin Cancer Res 2015;21:1329-39.
3. Vano Y, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA25.
Klik hier voor de podcast van Koos van der Hoeven met John Haanen.