Drie fase 3-studies die gepresenteerd werden tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 lieten bemoedigende resultaten zien van de toevoeging van een checkpointremmer aan de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde maag- en slokdarmkanker.1,2,3 Een vierde studie liet goede resultaten zien met nivolumab in de adjuvante setting bij patiënten met resectabel carcinoom van de gastro-oesofageale overgang of van de oesofagus.4 Deze resultaten openen de weg voor nieuwe behandelopties in de eerste lijn.
CheckMate 649
Combinatie van nivolumab met chemotherapie in de eerste lijn verbeterde de uitkomsten van patiënten met gevorderd adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus, bleek uit de CheckMate 649-studie.1
Patiënten met gevorderd of gemetastaseerd, HER2-negatief maagcarcinoom (GC) of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang (GEJC) hebben met de huidige standaardbehandeling met chemotherapie in de eerste lijn een mediane overleving van minder dan een jaar. Nivolumabmonotherapie verbeterde de overleving van patiënten met GC/GEJC die behandeld waren met twee of meer lijnen chemotherapie.5
CheckMate 649 is de grootste gerandomiseerde fase 3-studie tot nu toe met de PD-1-remmer nivolumab in de eerste lijn bij HER2-negatieve patiënten met gevorderd GC, GEJC of adenocarcinoom van de oesofagus (EAC). Zowel Westerse als Aziatische patiënten deden mee aan de studie. De patiënten werden gerandomiseerd tussen drie armen: nivolumab + ipilimumab (nivo + ipi), nivo + chemotherapie (XELOX of FOLFOX) of alleen chemotherapie (XELOX of FOLFOX). Tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 presenteerde prof. Markus Moehler (Mainz, Duitsland) de resultaten van de laatste twee armen; de resultaten van nivo + ipi volgen in een later stadium.
In totaal werden 1.581 patiënten gerandomiseerd tussen nivo + chemo of chemo, 60% van hen was positief voor PD-L1 met een combined positive score (CPS) ≥5. De studie kende twee primaire uitkomstmaten: algehele overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) van de subgroep met PD-L1 CPS ≥5. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren OS in de subgroep met PD-L1 CPS ≥1 en OS bij alle gerandomiseerde patiënten.
Beide primaire uitkomstmaten werden gehaald. Moehler: “In de subgroep met PD-L1 CPS ≥5 zagen we een zeer significante en klinisch relevante verbetering van de OS. De mediane OS was 11,1 maanden met alleen chemo, en 14,4 maanden met nivo + chemo (HR 0,71; p<0,0001). Na een jaar was 57% van de patiënten nog in leven met nivo + chemo versus 46% met alleen chemo. Er was een duidelijke scheiding van beide curves, ze kruisten elkaar niet.” Ook in de groep met PD-L1 CPS ≥1 of bij alle gerandomiseerde patiënten verbeterde de OS duidelijk, al was het effect iets minder significant (respectievelijk HR 0,77; p=0,0001; en HR 0,80; p=0,0002). Onder alle gerandomiseerde patiënten was de mediane OS 13,8 maanden met nivo + chemo versus 11,6 maanden met alleen chemo. De tweede primaire uitkomstmaat, PFS in de groep met PD-L1 CPS ≥5, verbeterde eveneens significant met de combinatie nivo + chemo (HR 0,68; p<0,0001).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor met nivo + chemo dan met alleen chemo (graad 3-4: 59% versus 44%) en leidden vaker tot stoppen van de behandeling (38% versus 25%). Er waren echter geen nieuwe veiligheidssignalen. “Over het geheel genomen was de risico-batenverhouding duidelijk gunstiger voor nivo + chemo”, aldus Moehler. “Nivo + chemo vormt een nieuwe potentiële standaardeerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderd GC, GEJC of EAC.”
ATTRACTION-4
Bij Aziatische patiënten met HER2-negatief, gevorderd of recidief GC of GEJC leidde combinatie van nivolumab met chemotherapie tot een significante verbetering van de PFS in de gehele populatie. Dat blijkt uit de resultaten van de ATTRACTION-4-studie, die dr. Narikazu Boku (Tokio, Japan) presenteerde tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.2 Hiermee ondersteunt ATTRACTION-4 de resultaten van CheckMate 649.
In het fase 3-deel van de ATTRACTION-4-studie includeerden de onderzoekers 724 Aziatische patiënten die 1:1 gerandomiseerd werden tussen nivolumab + chemo (S-1 + oxaliplatine of capecitabine + oxaliplatine) of placebo + chemo. Patiënten konden meedoen ongeacht hun PD-L1-status. Nivolumab of placebo werd gegeven tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. PFS en OS waren de coprimaire uitkomstmaten, als een van beide significant verbeterde zou het primaire doel van de studie zijn behaald. De mediane follow-up was 11,6 maanden ten tijde van de interimanalyse van de PFS, en 26,6 maanden ten tijde van de finale analyse van de OS.
De onderzoekers zagen een significante verbetering van de PFS na behandeling met nivolumab + chemo ten opzichte van alleen chemo (mediane PFS 10,5 versus 8,3 maanden; HR 0,68; p=0,0007). “Dit betekent dat een van de primaire uitkomstmaten werd behaald”, aldus Boku. De PFS verbeterde in alle subgroepen, de onderzoekers zagen geen duidelijk voordeel voor patiënten met PD-L1-expressie ≥1 in de tumorcellen. De OS verbeterde niet significant (mediane OS 17,5 versus 17,2 maanden; HR 0,90; p=0,257). Het objectieve responspercentage (ORR) was hoger in de nivolumab + chemoarm dan in de placebo + chemoarm (ORR respectievelijk 57,5% versus 47,8%; p=0,0088), en de mediane responsduur was langer (respectievelijk 12,9 versus 8,7 maanden).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad ≥3 kwamen vaker voor met nivolumab + chemo (57,9% versus 49,2%), maar waren goed te behandelen, aldus Boku.
“Het vooraf gedefinieerde doel van het fase 3-deel van ATTRACTION-4 werd bereikt, wat klinisch relevante effectiviteit aantoont. Nivolumab + chemotherapie zou beschouwd kunnen worden als een nieuwe eerstelijnsbehandeloptie voor niet-resectabel, gevorderd of recidief GC/GEJC”, concludeerde Boku.
In een commentaar stelde dr. Elizabeth Smyth (Cambridge, Verenigd Koninkrijk) dat de resultaten van CheckMate 649 en ATTRACTION-4 een paradigmaverschuiving vormen in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd gastro-oesofageaal adenocarcinoom. Als mogelijke verklaring voor het gebrek aan verbetering van de OS in ATTRACTION-4 wees ze erop dat de patiënten in die studie veel vaker een tweedelijnsbehandeling kregen, waaronder immunotherapie.
KEYNOTE-590
Toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie in de eerste lijn leidde tot een verbeterde overleving bij patiënten met gevorderd GEJC of oesofaguscarcinoom, bleek uit de resultaten van de KEYNOTE-590-studie die dr. Ken Kato (Tokio, Japan) presenteerde tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.3
De PD-1-remmer pembrolizumab is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus (ESCC) met PD-L1 CPS ≥10 die progressie vertonen na één of meer lijnen systemische therapie. De gerandomiseerde fase 3-studie KEYNOTE-590 evalueerde pembrolizumab in de eerste lijn bij 749 patiënten met lokaal gevorderd, niet-resectabel of gemetastaseerd oesofaguscarcinoom (zowel adenocarcinoom als plaveiselcelcarcinoom), of Siewert type 1 adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang.3 Na 1:1 randomisatie kregen de patiënten pembrolizumab + chemo (5-FU + cisplatine) of placebo + chemo, gedurende maximaal twee jaar. De primaire uitkomstmaten waren OS en PFS bij verschillende subgroepen (ESCC, PD-L1 CPS ≥10 of beide) of bij alle patiënten.
Behandeling met pembrolizumab + chemo resulteerde in een significante verbetering van de OS. Het grootste effect was zichtbaar bij patiënten met ESCC en PD-L1 CPS ≥10 (mediane OS 13,9 versus 8,8 maanden; HR 0,57; p<0,0001), gevolgd door ESCC (mediane OS 12,6 versus 9,8 maanden; HR 0,72; p=0,0006), PD-L1 CPS ≥10 (mediane OS 13,5 versus 9,4 maanden; HR 0,62; p<0,0001), en alle patiënten (mediane OS 12,4 versus 9,8 maanden; HR 0,73; p<0,0001). Ook de PFS verbeterde significant bij patiënten met ESCC (mediane PFS 6,3 versus 5,8 maanden; HR 0,65; p<0,0001), PD-L1 CPS ≥10 (mediane PFS 7,5 versus 5,5 maanden; HR 0,51; p<0,0001), en alle patiënten (mediane PFS 6,3 versus 5,8 maanden; HR 0,65; p<0,0001). De PFS en OS waren beter met pembrolizumab + chemotherapie dan met alleen chemotherapie in alle geanalyseerde subgroepen. Patiënten in de pembrolizumab + chemoarm vertoonden vaker een respons (ORR 45,0% versus 29,3%) en de mediane responsduur was langer (8,3 versus 6,0 maanden).
“Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar in beide armen, en er waren geen nieuwe veiligheidssignalen”, aldus Kato. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor (graad ≥3 71,9% versus 67,6% met respectievelijk pembro + chemo of alleen chemo) en waren vergelijkbaar tussen beide armen.
“Pembrolizumab + chemotherapie zou een nieuwe standaardbehandeling moeten zijn in de eerste lijn bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd oesofaguscarcinoom, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang”, concludeerde Kato.
CheckMate 577
Adjuvant nivolumab verbetert de ziektevrije overleving (DFS) van patiënten met gereseceerd GEJC of oesofaguscarcinoom na neoadjuvante chemoradiotherapie, bleek uit de CheckMate 577-studie.4 Dr. Ronan Kelly (Dallas, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Virtual Congress 2020.
Na neoadjuvante chemoradiotherapie (CRT) en complete resectie hebben patiënten met oesofaguscarcinoom (EC) of GEJC nog steeds een hoog risico op terugkeer van de ziekte, vooral degenen die geen pathologische complete respons bereiken. CheckMate 577 is de eerste wereldwijde, gerandomiseerde fase 3-studie die de effectiviteit en veiligheid van adjuvante behandeling met een checkpointremmer evalueert na neoadjuvante CRT bij EC en GEJC. Aan deze studie deden 794 patiënten mee met stadium II/III-EC of -GEJC die neoadjuvante CRT hadden gekregen en na R0-resectie nog pathologische restziekte hadden. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen adjuvante therapie met nivolumab of placebo gedurende maximaal één jaar. De primaire uitkomstmaat was ziektevrije overleving (DFS). Ten tijde van de vooraf geplande interimanalyse was de mediane follow-up 24,4 maanden. De patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar in beide armen. Ongeveer 60% van de patiënten had EC, ongeveer 70% had een adenocarcinoom, en bijna 60% een lymfeklierstatus ≥ypN1.
“De primaire uitkomstmaat van de CheckMate 577-studie werd bereikt”, meldde Kelly. “Nivolumab zorgde voor een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de DFS, met een HR van 0,69 versus placebo (p=0,0003).” De mediane DFS verdubbelde met nivolumab ten opzichte van placebo (22,4 versus 11,0 maanden). Adjuvant nivolumab verbeterde de DFS in alle geanalyseerde subgroepen, onafhankelijk van histologie, pathologische lymfeklierstatus of tumorcel-PD-L1-expressie.
Nivolumab werd goed verdragen, bijwerkingen kwamen in beide armen in vergelijkbare mate voor. De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren graad 1-2, en leidden niet vaak tot stoppen van de behandeling (9% met nivolumab versus 3% met placebo). Patiëntgerapporteerde uitkomsten lieten zien dat de algehele gezondheidsstatus vergelijkbaar was in beide armen. “Dit ondersteunt het gebruik van nivolumab in de adjuvante setting”, aldus Kelly. “Deze resultaten vormen de eerste vooruitgang in vele jaren voor deze groep patiënten, en zetten adjuvant nivolumab mogelijk neer als nieuwe standaardbehandeling.”
Referenties
1. Moehler M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA6_PR.
2. Boku N, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA7_PR.
3. Kato K, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA8_PR.
4. Kelly RJ, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA9_PR.
5. Kang YK, et al. Lancet 2017;390:2461-71.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Dit was een bijzonder ESMO-congres met betrekking tot immunotherapie voor upper GI, en de CheckMate-studies hebben daar bijzonder aan bijgedragen.
Belangrijk van de CheckMate 649-studie is dat de chemotherapie-backbone (fluorpyrimidine + oxaliplatine) precies hetzelfde is als de in Nederland gebruikte backbone.1 Het belangrijkste resultaat van deze studie betreft de patiënten met een PD-L1 combined positive score (CPS) ≥5. De overleving van patiënten bij wie nivolumab werd toegevoegd aan chemotherapie was significant langer, namelijk 14,4 maanden, waarmee de symbolische grens van twaalf maanden wordt overschreden. De overleving met alleen chemotherapie was 11,1 maanden, wat goed overeenkomt met eerdere studies. In deze studie werden zowel patiënten met maag- als met oesofaguscarcinoom geïncludeerd; mooi daarbij is dat de onderzoekers zich wel concentreerden op adenocarcinomen. Een analyse van de vier verschillende moleculaire subtypen van maagcarcinoom zou nog wel wenselijk zijn.
De opzet van de ATTRACTION-4-studie is grotendeels hetzelfde als die van CheckMate 649.2 Een belangrijk verschil is dat het een compleet Aziatische studie was, terwijl CheckMate 649 voornamelijk Westerse patiënten betrof. ATTRACTION-4 toonde verrassend genoeg wel een verschil in progressievrije overleving, maar niet in algehele overleving. Mogelijk komt dat doordat patiënten na de eerste lijn nog veel meer vervolgbehandelingen hebben gekregen. Maar de vraag rijst ook of dit een biologisch verschil is tussen Aziatische en Westerse mensen. Om die vraag te beantwoorden zal men naar het tumorweefsel moeten gaan kijken.
In de KEYNOTE-590-studie werd de toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie geëvalueerd.3 Een belangrijk verschil ten opzichte van de eerder genoemde studies is dat de onderzoekers slokdarmkanker als één entiteit beschouwden en alle plaveiselcel- en adenocarcinomen bij elkaar hebben gevoegd. Dat zijn echter twee verschillende tumortypen, en dat maakt het wat lastiger om de resultaten te interpreteren. De overleving verbeterde significant bij patiënten met PD-L1 CPS ≥10, en ook bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom. In de totale groep verbeterde de overleving in mindere mate, wat bevestigt dat je niet alle patiënten bij elkaar moet voegen.
De resultaten van deze studies zullen de klinische praktijk in Nederland gaan veranderen. Daarbij moeten we wel blijven kijken naar de PD-L1 CPS.
De CheckMate 577-studie liet een indrukwekkende verbetering van de ziektevrije overleving zien met nivolumab in de adjuvante setting bij patiënten die na neoadjuvante behandeling en operatie geen pathologisch complete respons bereikt hadden.4 Een kanttekening is dat er nog geen data over de algehele overleving zijn en dat de ziektevrije overleving in de controlegroep erg kort was. Daarnaast liepen de curves pas na zes maanden uiteen, waarom is nog onduidelijk. Ook bestond de voorbehandeling bij een deel van de patiënten uit alleen chemotherapie, terwijl deze in Nederland bestaat uit een combinatie van chemotherapie en bestraling. De vraag is of dat van invloed is. Maar al met al zijn dit veelbelovende resultaten die aanknopingspunten geven voor verder onderzoek.
Referenties
1. Moehler M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA6_PR.
2. Boku N, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA7_PR.
3. Kato K, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA8_PR.
4. Kelly RJ, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA9_PR.
Podcast
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt Hanneke van Laarhoven naast deze studies met immunotherapie bij HER2-negatieve patiënten ook twee studies bij HER2-positieve patiënten die veelbelovende resultaten lieten zien: de DESTINY-Gastric01 studie met trastuzumab-deruxtecan in de latere lijn, en de PETRARCA-studie waarin trastuzumab en pertuzumab werden toegevoegd aan peri-operatief FLOT. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.