Uit eerdere resultaten van de gerandomiseerde fase 3-ADAURA-studie bleek dat adjuvante behandeling met osimertinib vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant verbeterde ziektevrije overleving bij patiënten met stadium IB-IIIA-niet-kleincellig longcarcinoom.1 Nu blijkt uit een presentatie van prof. dr. Masahiro Tsuboi (Chiba, Japan) tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 dat adjuvante osimertinib bij deze patiënten ook de incidentie van recidieven in het centraal zenuwstelsel significant vermindert.2,3
Ongeveer een derde van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) presenteert zich bij diagnose met resectabele ziekte.4 Voor deze patiënten is resectie met kans op genezing de behandeling van voorkeur. Daarnaast wordt adjuvante behandeling met cisplatinebevattende chemotherapie geadviseerd bij patiënten met stadium II-IIIA-NSCLC en geselecteerde patiënten met stadium IB-ziekte. Ook met adjuvante therapie blijft recidiverende ziekte na resectie echter een probleem voor een aanzienlijk deel van de patiënten.
De gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-ADAURA-studie onderzoekt de uitkomst van een driejarige adjuvante behandeling met osimertinib versus placebo bij patiënten met EGFR-gemuteerd stadium IB-IIIA-NSCLC. Een eerdere analyse liet zien dat in deze patiëntenpopulatie adjuvante osimertinib (n=233) vergeleken met placebo (n=237) geassocieerd was met een significant verbeterde ziektevrije overleving (DFS).1
Verbeterde CNS-DFS
Tijdens het eerste Presidentiële Symposium van het ESMO Virtual Congress 2020 presenteerde Masahiro Tsuboi de resultaten van een vooraf geplande, verkennende analyse van recidiverende ziekte, in het bijzonder die in het centraal zenuwstelsel (CNS). Uit de analyse blijkt dat 11% van de patiënten in de osimertinibarm en 46% van de patiënten in de placeboarm recidiverende ziekte had of was overleden.2,3 De recidieven betroffen metastasen op afstand bij 38% van de patiënten in de osimertinibarm versus 61% van de patiënten in de placeboarm.
Tsuboi: “Recidieven in het CNS kwamen voor bij 1% van de patiënten behandeld met osimertinib versus 10% in de placeboarm. In de algehele populatie werd de mediane CNS-DFS niet bereikt in de osimertinibarm en was deze 48,2 maanden in de placeboarm (HR 0,18; 95% BI 0,10-0,33; p<0,0001). Daarnaast was het geschatte risico op CNS-recidief na achttien maanden kleiner dan 1% met osimertinib versus 9% met placebo. Bovendien was de cumulatieve incidentie van CNS-recidieven consequent lager in de osimertinibarm vergeleken met de placeboarm. Deze resultaten versterken de positie van osimertinib als adjuvante behandeling bij patiënten met stadium IB-IIIA-NSCLC.”
Discussant prof. dr. Johan Vansteenkiste (Leuven, België) noemt ADAURA een goed uitgevoerde studie met indrukwekkende resultaten. Wel wijst hij op het immature karakter van de meeste resultaten. “Er is nu geduld nodig om te bepalen welk effect adjuvante behandeling met osimertinib daadwerkelijk heeft, met name op de algehele overleving. Daarnaast verdienen de toxiciteit en kosten onze aandacht.”
Referenties
1. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38: abstr LBA5.
2. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA1.
3. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
4. Le Chevalier T. Ann Oncol 2010;21:vii196-8.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Een van de belangrijkste presentaties tijdens het ESMO Virtual Congress op het gebied van longkanker behandelde de vijfjaarsoverlevingsdata van de KEYNOTE-024-studie.1 De resultaten van deze studie lieten zien dat iets meer dan 30% van de patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief (PD-L1-expressie ≥50%) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), die pembrolizumab kregen als eerstelijnsbehandeling, na vijf jaar nog in leven is. Dit zijn ongekende resultaten. Een belangrijk gegeven bij deze resultaten is dat er bij 66% van de patiënten in de chemotherapiearm sprake was van cross-over naar pembrolizumab of een andere PD-1- of PD-L1-remmer. Deze patiënten halen de achterstand ten opzichte van de patiënten die initieel behandeld werden met pembrolizumab, dus niet meer in. Dit pleit sterk voor de eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-positief NSCLC en ik denk dat dit geweldige verbeteringen zijn in de vooruitzichten voor deze patiënten. Het gaat hierbij toch om ongeveer 3.000 patiënten per jaar die in aanmerkingen komen voor immunotherapie.
Naast de behandeling met immunotherapie in de gemetastaseerde setting werden er ook studies gepresenteerd naar de behandeling met immunotherapie in de neoadjuvante setting bij stadium I-IIIA-NSCLC. Dit waren de IoNESCO-studie met durvalumab en de PRINCEPS-studie met atezolizumab.2,3 De resultaten van beide studies lieten zien dat er bij 14-18% van de patiënten minder dan 10% levensvatbare tumorcellen terug werden gevonden in het resectiepreparaat. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat in beide studies vrij weinig patiënten zijn geïncludeerd en de follow-up kort is. Daarbij werd de IoNESCO-studie voortijdig gestopt wegens een onverwacht groot aantal chirurgische complicaties (er werd een mortaliteitspercentage gemeld van 9%). Hoewel de onderzoekers aangaven dat dit niet direct gerelateerd was aan de immunotherapie, vraag ik me af of dat goed uit te sluiten is in een enkelarms fase 2-studie. Dit chirurgische risico moet goed onderzocht worden, aangezien de mortaliteit bij een longoperatie normaal gesproken gering is.
Iets wat misschien al wel veertig jaar onderwerp van discussie is, betreft de toegevoegde waarde van radiotherapie op het mediastinum na een complete resectie bij NSCLC-patiënten met mediastinale lymfekliermetastasen. De LungART-studie heeft in mijn ogen nu heel duidelijk antwoord gegeven op deze vraag: de overleving van deze patiënten verbetert niet met postoperatieve radiotherapie.4 Het aantal mediastinale recidieven werd wel met 46% verlaagd met radiotherapie, maar de toxiciteit die de radiotherapie teweegbracht was aanzienlijk: er overleden drie patiënten aan cardiopulmonale oorzaken. Postoperatieve radiotherapie kan dus niet worden aanbevolen bij deze patiënten.
Een duidelijk voorbeeld van hoe snel de ontwikkelingen gaan binnen de longoncologie is de CROWN-studie. In deze studie is de behandeling van ALK-positieve adenocarcinomen van de long met lorlatinib onderzocht versus crizotinib.5 Crizotinib was de standaardbehandeling voor deze groep patiënten ten tijde van het ontwerpen van de CROWN-studie, tegenwoordig is dat alectinib of brigatinib. De plaats van lorlatinib is daarom op basis van deze studie niet helemaal duidelijk, maar we kunnen lorlatinib wel toevoegen als mogelijke behandeloptie bij patiënten met ALK-positief NSCLC. Het middel gaf een aanzienlijke reductie van 75% in het risico op progressie . Tevens lijkt lorlatinib werkzaam te zijn bij de meest voorkomende resistentiemutatie van alectinib.
Tijdens ASCO20 Virtual werden de goede resultaten van de ADAURA-studie gepresenteerd, naar osimertinib in adjuvante setting bij stadium IB-IIIA EGFR-positieve NSCLC.6 Nu werden tijdens het ESMO Virtual Congress resultaten gepresenteerd die lieten zien dat adjuvante toediening van osimertinib ook leidt tot minder recidieven in het centrale zenuwstelsel.7 Dit zijn niet echt verbazende resultaten aangezien we weten dat osimertinib net zo goed buiten als in het centrale zenuwstelsel werkt. De studie laat wel het grote voordeel zien van osimertinib in adjuvante setting bij patiënten met een EGFR-mutatie.
Referenties
1. Brahmer JR, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA51.
2. Wislez M, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1214O.
3. Besse B, et al. Ann Oncol 2020;31 (suppl_4): abstr 1215O.
4. Le Péchoux C, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA3_PR.
5. Solomon B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA2.
6. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38: abstr LBA5.
7. Tsuboi M, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven duidt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies, ook de resultaten van de fase 3-EMPOWER-Lung 1-studie naar een eerstelijnsbehandeling van NSCLC met de PD-1-remmer cemiplimab versus doubletchemotherapie. Daarnaast bespreken zij de resultaten van een fase 1-studie naar de orale KRAS-remmer sotorasib en de fase 1-CHRYSALIS-studie naar de combinatie van het bispecifiek MET-EGFR-antilichaam amivantamab en lazertinib bij gevorderd, EGFR-positief NSCLC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu.