Neuroblastomen, de meest voorkomende vorm van kinderkanker, ontstaan uit slecht gedifferentieerde embryonale neuroblasten. Soms verdwijnt de ziekte spontaan, vaak is ze dodelijk. Onderzoekers in het Antoni van Leeuwenhoek hebben met hulp van collega’s in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, ontdekt dat het enzym GDE2 de differentiatie van deze onrijpe cellen op gang brengt. Ook onthulden ze in grote lijnen hoe het enzym dit doet. Zodoende kan GDE2 wellicht dienen als prognostische marker en openen zich therapeutische mogelijkheden.
“Het was jaren ploeteren in het lab”, zegt prof. dr. Wouter Moolenaar, groepsleider Celbiologie in het Antoni van Leeuwenhoek, terugkijkend. “Een ware ontdekkingsreis: we waren lang onderweg zonder te weten waar we uit zouden komen. Vooral mijn Spaanse postdoc dr. Elisa Matas-Rico heeft er enorm veel werk in gestoken”, voegt hij hieraan toe. “Zij is dan ook de terechte eerste auteur van onze publicatie.”1
Het onderzoek aan glycerofosfodi-esterase (GDE2) en zijn rol bij neuroblastomen is eigenlijk een zijpad van het voornaamste onderzoek van Moolenaars groep. Dat richt zich vooral op lipide groeifactoren. Omdat dit veel zegt over de eigenschappen van de betrokken receptor, testten zij in 2001 van een groot aantal eiwitten of die zich daar ook aan konden binden. Eén van de hits was GDE2. “Destijds hadden we geen flauw idee wat dit te betekenen had en pogingen hier achter te komen liepen dood.”
Dat veranderde in 2005. Onderzoekers van Johns Hopkins University in Baltimore meldden in Science dat GDE2 bij kippen de differentiatie van motorneuronen bevordert. “Nu had ik als promovendus ooit aan neuroblastoomcellen gewerkt”, vertelt Moolenaar. “Mede daarom hebben we het opgepakt, om te zien of dit ook voor deze ongedifferentieerde cellen geldt. Daarbij vonden we dat als we GDE2 in gekweekte cellen tot expressie brachten, de differentiatie tot normale neuronen op gang leek te komen. Ze veranderden van vorm, werden minder beweeglijk en vormden uitlopers. We hadden echter geen flauw idee hoe GDE2 werkte.”
Bovendien was daarmee nog niet gezegd dat GDE2 een rol speelt bij neuroblastomen. Moolenaar vroeg daarom prof. dr. Rogier Versteeg in het AMC, die hierin gespecialiseerd is, of er iets bekend was over GDE2 bij neuroblastoompatiënten. Na raadpleging van de AMC-database wist Versteeg vrij snel te melden dat er een duidelijk verband bestaat tussen de expressie van GDE2 en de kans op overleving. Hoe hoger de expressieniveaus, des te groter de overlevingskans. Hetzelfde werd later gevonden in andere databestanden. Reden genoeg om hier dieper op in te gaan.
Knippen
Terwijl men er hier in Amsterdam mee bezig was, wisten de collega’s uit Baltimore te melden dat GDE2 bepaalde membraaneiwitten knipt, waarop in de naastliggende cel een Notch-signaal geremd wordt. Dat was het mechanisme waarmee het enzym de differentiatie van motorneuronen op gang brengt. “Dat was voor ons een eyeopener. Nu konden we nagaan of dit mechanisme ook van belang was voor neuroblastomen. Mijn promovendus Michiel van Veen heeft daar bij Versteeg enige tijd vergeefs aan gewerkt. Waarschijnlijk komt dit doordat de Amerikanen met kippenembryo’s werkten omdat die een goed model zijn voor de ontwikkeling van het zenuwstelsel. Maar bij menselijke cellen bleek het niet te werken.”
Moolenaar en de zijnen gooiden het onderzoek daarop over een andere boeg en verschoven de aandacht naar andere eiwitten op het celoppervlak. Zij keken onder andere naar de zogenaamde glypicanen omdat die vaak een rol spelen bij differentiatieprocessen. Eén daarvan, GPC6, bleek door GDE2 geknipt te kunnen worden. Als dat gebeurde, traden in de neuroblastoomcellen de gezochte veranderingen in het cytoskelet op, waardoor de ongedifferentieerde cellen zich geleidelijk ontwikkelen tot gedifferentieerde neuronen. Daarnaast werden allerlei genen die van belang zijn voor de differentiatie geactiveerd. “We weten nu welk eiwit door GDE2 geknipt wordt, maar hoe dat leidt tot een signaaloverdracht naar het binnenste van de cel is nog duister”, aldus Moolenaar.
Toekomst
GDE2 blijkt dus een nieuwe prognostische marker te zijn voor neuroblastomen. Verdere stappen kunnen gezet worden als de receptor die bij GPC6 hoort bekend is. Daarover wil Moolenaar alleen kwijt dat ze een kandidaat op het oog hebben. “Postdoc Matas-Rico is nu bezig om dit verder uit te zoeken. Als we hierover meer duidelijkheid hebben, openen zich wellicht nieuwe therapeutische mogelijkheden.”
Referentie
1. Matas-Rico E, et al. Cancer Cell 2016;30:548-62.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
