Adenocarcinomen van de maag en slokdarm vormen een heterogene ziekte. Het is daarom niet verwonderlijk dat niet alle subtypen van maag- en slokdarmadenocarcinoom even goed reageren op een behandeling met immunotherapie. Met name tumoren die positief zijn voor epstein-barrvirus en tumoren met microsatellietinstabiliteit zijn gevoelig voor immuuncheckpointremmers. Medisch oncoloog en Oncode-onderzoeker dr. Sarah Derks (Amsterdam UMC, locatie VUmc) geeft uitleg.
Net als het coloncarcinoom zijn maag- en slokdarmadenocarcinomen te verdelen in moleculaire subtypen, steekt Sarah Derks van wal. “In 2014 heeft The Cancer Genome Atlas Network van een kleine 300 primaire maag- en slokdarmadenocarcinomen hun moleculaire eigenschappen nauwkeurig in kaart gebracht. Op basis van die gegevens concludeerde het netwerk dat deze tumoren te verdelen zijn in vier moleculaire subgroepen: tumoren die positief zijn voor epstein-barrvirus (EBV), tumoren met microsatellietinstabiliteit (MSI-high), genoomstabiele tumoren en tumoren met chromosomale instabiliteit.1 Die indeling is belangrijk als we het hebben over de gevoeligheid voor verschillende soorten therapie, waaronder immunotherapie.”
Om maar meteen met de deur in huis te vallen: de eerste twee subtypen (EBV-positieve en MSI-high tumoren) zijn erg immunogeen, dus op voorhand gevoelig voor immunotherapie, de andere twee niet. “MSI-high tumoren maken ongeveer 15% uit van de primaire maag- en slokdarmadenocarcinomen en ongeveer 5% van de gemetastaseerde maag- en slokdarmadenocarcinomen. In de gemetastaseerde setting zijn inmiddels enkele klinische studies uitgevoerd met PD-1-/PD-L1-checkpointremmers. Met name de fase 3-KEYNOTE-062-studie, waarvan de uitkomsten recentelijk zijn gepresenteerd tijdens ASCO 2019 en het ESMO 2019 congres, is belangrijk. Deze studie laat namelijk niet alleen zien dat een eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd of lokaal gevorderd maag- of slokdarmadenocarcinoom met de PD-1-remmer pembrolizumab non-inferieur is aan een behandeling met chemotherapie, maar dat behandeling met pembrolizumab bij patiënten met een tumor van het MSI-high subtype zelfs leidt tot een betere overleving.2,3 Anderzijds reageren deze MSI-high tumoren gemiddeld juist minder goed op chemotherapie.
Om die reden klinkt sinds het bekend worden van de uitkomsten van de KEYNOTE-062-studie sterk de roep om van maag- en slokdarmadenocarcinomen toch vooral altijd de MSI-status te bepalen. De eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd maag- of slokdarmadenocarcinoom is echter nog niet door de FDA en EMA goedgekeurd. We kunnen deze behandeling in de kliniek daardoor vooralsnog alleen toepassen in het kader van een klinische studie; in Nederland bijvoorbeeld binnen de DRUP-studie, maar dan in een latere behandellijn.”
Vol met TIL’s
Daarnaast reageren ook de EBV-positieve maag- en slokdarmadenocarcinomen - circa 10% van alle primaire maag- en slokdarmadenocarcinomen - zeer goed op een behandeling met pembrolizumab. Dat blijkt bijvoorbeeld uit een fase 2-studie waarin 61 Koreaanse patiënten met gemetastaseerd maag- of slokdarmadenocarcinoom in tweede of derde lijn zijn behandeld met pembrolizumab. Bij de patiënten met een MSI-high tumor bedroeg het totale responspercentage 85,7% en bij de patiënten met een EBV-positieve tumor zelfs 100%.4 Hoewel het aantal patiënten in deze studie maar klein was, is de uitkomst veelbelovend.
Dat deze twee subtypen zo goed reageren op een behandeling met een checkpointremmer is niet vreemd, legt Derks uit. “Uit ons eigen onderzoek weten we dat juist deze twee subtypen tumoren barstensvol zitten met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). Van deze cellen is bekend dat hun aanwezigheid correleert met een goede respons op immunotherapie. MSI-high tumoren hebben een hoge tumor mutational load, wat leidt tot de aanmaak van veel neoantigenen die herkend worden door cytotoxische T-cellen. In de EBV-positieve tumoren zorgt de aanwezigheid van het virus in de tumorcellen voor het aantrekken van cytotoxische T-cellen die het virus herkennen, en daardoor de tumorcellen aanvallen. Het immuunsysteem richt zich in dit geval dus niet tegen een door de tumor aangemaakt neoantigeen, maar tegen een ‘standaard’ antigeen dat afkomstig is van een virus. Wij hebben een paar jaar geleden laten zien dat deze EBV-positieve tumoren zonder uitzondering een zeer hoge expressie van PD-L1 hebben. Daarnaast hebben de EBV-positieve tumoren een hoge interferon-γ-signatuur. Zowel de hoge PD-L1-expressie als de hoge interferon-γ-signatuur is gecorreleerd aan een goede respons op behandeling met een PD-1/PD-L1-checkpointremmer. ”5
Deze mooie ontwikkeling neemt echter niet weg dat de genoemde twee subtypen slechts een beperkt aandeel hebben in het totaal aantal maag- en slokdarmadenocarcinomen, ongeveer een kwart van de primaire tumoren. Derks: “De meerderheid van de maag- en slokdarmadenocarcinomen valt onder het chromosomaal instabiele of het genoomstabiele subtype. Deze reageren niet of amper op een behandeling met checkpointremmers. Het vreemde daarbij is echter dat deze tumoren ontstaan in een achtergrond van chronische inflammatie, bijvoorbeeld een barrettslokdarm of een gastritis. Dus in de aanwezigheid van heel veel immuuncellen. Het is aannemelijk dat deze tumorcellen mechanismen hebben ontwikkeld om deze immuuncellen van het lijf te houden.”6
Rationale voor immunotherapie
Derks kreeg in 2017 een NWO Veni-beurs om de immuuncellen in die tumoren en de mechanismen die de tumoren gebruiken om de immuunrespons tegen te werken verder in kaart te brengen. “We zien dat er ook in deze subtypen van tumoren sprake is van heterogeniteit. Sommige bevatten wel TIL’s, andere zijn complete immunological deserts. Ook vinden we in deze tumoren veel macrofagen van het M2-type, dat wil zeggen macrofagen die de immuunrespons onderdrukken. Daarnaast hebben we een paar jaar geleden aangetoond dat in ieder geval in de slokdarmadenocarcinomen sprake is van hoge expressie van PD-L2. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de aanwezigheid van veel interleukine-4 en interleukine-13, cytokinen die kenmerkend zijn voor de aanwezigheid van een immuunsuppressief infiltraat in de tumor.6 We zijn nu op zoek naar manieren om dit immuunsuppressief infiltraat zodanig te beïnvloeden dat het immuunactiverend wordt en de cytotoxische reactie tegen de tumorcellen weer op gang krijgt. Bijvoorbeeld door gericht de M2-macrofagen aan te pakken. Ook lijkt het erop dat de tumorcellen zelf signalen afgeven die de omgeving immuunsuppressief maken. Als we dat beter in kaart hebben gebracht, levert dat mogelijk ook ingangen op voor een behandeling die leidt tot een immuunstimulerende omgeving. Dus, om het samen te vatten, ook voor deze subtypen maag- en slokdarmcarcinomen is er een rationale voor immunotherapie. Dit behoeft echter een andere benadering dan alleen het blokkeren van het PD-1/PD-L1-checkpoint.”
Vooralsnog is de rol van immunotherapie bij de behandeling van maag- en slokdarmadenocarcinoom in de (Nederlandse) kliniek nog zeer beperkt, stelt Derks vast. “Gezien de afwezigheid van goedkeuring door de EMA kunnen we de MSI- en EBV-positieve groep niet buiten studieverband met immunotherapie behandelen. Hopelijk komt er snel een uitspraak van de EMA en daarna - voor Nederland - van de commissie BOM.”
Referenties
1. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2014;513:202-9.
2. Tabernero J, et al. J Clin Oncol 2019;37(18_suppl):LBA4007.
3. Shitara K, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-v934.
4. Kim ST, et al. Nat Med 2018;24:1449-58.
5. Derks S, et al. Oncotarget 2016;7:32925-32.
6. Derks S, et al. Cancer Immunol Res 2015;3:1123-9.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
