Met het ENDORISK-model kan beter voorspeld worden welke vrouwen met endometriumcarcinoom een hoog risico hebben op uitzaaiingen en een lymfeklierdissectie moeten ondergaan. Dat blijkt uit promotieonderzoek van dr. Casper Reijnen (aios Radiotherapie in het Radboudumc, Nijmegen).
De huidige classificatie van endometriumcarcinoom is gebaseerd op histologisch onderzoek. Daarbij wordt graad 3 beschouwd als agressief, en graad 1 en 2 als niet-agressief, met een minder hoog risico op metastasen. De primaire behandeling van deze patiënten bestaat uit resectie van de baarmoeder, eierstokken en eileiders, al dan niet in combinatie met een lymfeklierdissectie om te bepalen of er metastasen zijn.
“In Nederland adviseren we dit alleen bij de hooggradige tumoren (graad 3) en niet bij de laaggradige tumoren (graad 1-2)”, vertelt Casper Reijnen. “Het is een uitgebreidere operatie met meer risico op complicaties, en op langere termijn kans op lymfoedeem in de benen. Het probleem van de huidige risicoclassificatie is dat er zowel over- als onderbehandeling optreedt. Ongeveer 20-25% van de vrouwen met een graad 3-tumor heeft uitzaaiingen, maar dat betekent ook dat bij 75-80% van de vrouwen lymfeklierdissectie niet nodig is. Anderzijds heeft ongeveer 80% van de vrouwen een laaggradige tumor, en 8-10% van hen heeft uitzaaiingen in de lymfeklieren. In absolute getallen betekent dit dat ongeveer de helft van de vrouwen met uitzaaiingen niet gediagnosticeerd wordt, zij krijgen niet standaard een lymfeklierdissectie. Onze vraag was hoe je voorafgaand aan de behandeling nog beter kunt inschatten welke vrouwen risico hebben op uitzaaiingen, en daarmee ook om te overlijden aan de ziekte, met als secundair doel om de operatie daarop te kunnen aanpassen.”
ENDORISK
Reijnen verzamelde eerst alle beschikbare bewijzen over biomarkers, en selecteerde daaruit een aantal kandidaten om te testen op hun voorspellende waarde. De geschiktste kandidaten gebruikte hij voor het maken van een predictiemodel in de vorm van een Bayesiaans netwerk, in samenwerking met prof. dr. Peter Lucas (Twente University) (zie Figuur 1).1
“De meeste statistische modellen zijn gebaseerd op logistische regressie. Een Bayesiaans netwerk werkt heel anders, het kijkt naar de onderlinge verhoudingen van alle verschillende variabelen. De onderlinge afhankelijkheden worden getest, en daarmee wordt een netwerk gebouwd via machine learning. In dit netwerk zie je niet alleen dat er een correlatie is tussen twee variabelen, bijvoorbeeld tussen tumorgraad en lymfeklieruitzaaiingen, maar ook hoe die onderlinge correlatie is.
Een van de variabelen in het ENDORISK-netwerk is bijvoorbeeld myometriuminvasie. Dat is volgens onze statistische berekeningen gecorreleerd aan lymfeklieruitzaaiingen, maar ook aan postoperatieve graad. In het model zie je dan een pijl van myometriuminvasie naar deze twee variabelen. Je kunt in het netwerk zien hoe de onderlinge variabelen samenhangen, dat maakt het een stuk intuïtiever.
Bij traditionele modellen gooi je een aantal voorspellers in een black box en daar krijg je dan een uitkomst uit, maar je ziet niet wat er dan gebeurt. Maar als je informatie invult in het ENDORISK-netwerk, zie je de kansen verschuiven. Als je bijvoorbeeld vertelt dat er diepe myometriuminvasie is, zal het netwerk de kansen opnieuw berekenen, en zie je dat bijvoorbeeld het risico op lymfeklieruitzaaiingen hoger wordt, maar ook dat op hooggradige tumoren.
Een ander groot voordeel van een Bayesiaans netwerk is dat het om kan gaan met ontbrekende data. Het kan al een nieuwe kans berekenen zonder dat je alles hoeft in te voeren. Bij regressiemodellen is dat heel anders, als je daarbij niet alle informatie hebt, werkt het model niet. Maar in de klinische praktijk heb je vaak niet alle informatie over de variabelen, omdat bijvoorbeeld een bloedwaarde ontbreekt. Met een Bayesiaans netwerk kun je dan alsnog een zinvolle uitkomst krijgen.
Het is ook een dynamisch netwerk, je kunt het up-to-date houden. Als bijvoorbeeld een nieuwe test beschikbaar komt, kunnen we die variabele aan het netwerk toevoegen en de correlaties opnieuw berekenen. Dan kunnen we zien of de nieuwe test iets toevoegt aan het netwerk. Zo kun je het mee laten lopen met de voortschrijdende techniek. Ook als je data hebt van nieuwe patiënten kun je die toevoegen om het netwerk betrouwbaarder te maken.”
Markers
Voor het bouwen van een dergelijk Bayesiaans netwerk zijn veel data nodig. Daarvoor gebruikte Reijnen de gegevens van bijna 800 patiënten vanuit een groot Europees netwerk (European Network for Individualized Treatment of Endometrial Cancer; ENITEC).2 Als variabelen includeerde hij naast de tumorgraad ook een aantal eiwitmarkers in het model. “Een van onze criteria was dat de markers die we aan het model toevoegen ook makkelijk te bepalen zijn. Eiwitmarkers kun je met immunohistochemische kleuringen vrij eenvoudig testen. Er zijn ook mooie moleculaire markers zoals mutaties beschikbaar, maar we willen dat het model straks ook in kleine, perifere ziekenhuizen te gebruiken is, zonder dat daarvoor dure, ingewikkelde tests nodig zijn.
We hebben vier eiwitmarkers toegevoegd waarvan al bekend is dat ze iets zeggen over het biologische gedrag van endometriumcarcinoom, waaronder de oestrogeen- en progesteronreceptor. Tumoren die deze receptoren niet meer tot expressie brengen zijn agressiever. Ook hebben we twee bloedmarkers toegevoegd. Een daarvan is de tumormarker CA-125, een belangrijke en sterke voorspeller. Als die verhoogd is, zien we de kans op lymfeklieruitzaaiingen flink toenemen. Ook een verhoogd aantal trombocyten in het bloed is een aanwijzing dat de ziekte verder gevorderd is. Verder gebruiken we informatie uit CT- en MRI-scans, met name of daarop vergrote lymfeklieren zichtbaar zijn.” Dit zijn de markers die in statistische tests als sterkste naar voren kwamen, andere markers vielen af omdat ze niet sterk genoeg waren en niets toevoegden aan het netwerk.
Validatie
De samenwerking binnen ENITEC was onmisbaar om het ENDORISK-netwerk te kunnen bouwen. Niet alleen vanwege de grote hoeveelheid patiëntendata die nodig was, maar ook omdat in andere landen vaker lymfeklierdissecties worden gedaan. “Dat is nodig om lymfekliermetastasen aan te tonen, en dat was onze primaire uitkomstmaat.”
Via het ENITEC-netwerk kon Reijnen het ENDORISK-model valideren in externe cohorten, waaronder een cohort in Nederland en een in Noorwegen. “De voorspellende waarde van het netwerk was goed. De area under the curve (AUC) was 0,82. Ter vergelijking: van de tumorgraad, die nu gebruikt wordt voor risicoclassificatie, was in hetzelfde cohort de AUC 0,62, dat is een stuk minder. De kalibratie van het ENDORISK-model was ook goed, het gaf geen over- of onderschatting van het risico op lymfekliermetastasen.”
Implementatie
Op dit moment loopt een studie naar de mogelijke implementatie van ENDORISK in de kliniek. Een van de vragen die daarbij naar voren komt is of een bepaalde afkapwaarde nodig is. “Het model berekent kansen. Er is behoefte aan een standpunt vanuit clinici over wat dan acceptabel is, en wanneer je moet gaan opereren.” Daarnaast zal er een tool of app komen om het model eenvoudig te kunnen gebruiken. “Volgend jaar willen we die tool in twee regio’s in Nederland gaan testen.”
Referenties
1. Reijnen C, et al. PLoS Med 2020;17:e1003111.
2. European Network for Individualized Treatment of Endometrial Cancer (ENITEC). Te raadplegen via https://www.esgo.org/network/enitec/
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
