De hoge vlucht die immunotherapie neemt binnen de oncologie leidt ertoe dat het (absolute) aantal patiënten met endocriene bijwerkingen van deze behandeling snel toeneemt. Tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen (Papendal, 14-15 november jl.) wees internist-endocrinoloog dr. Gerrit van den Berg (UMC Groningen) op het belang van een goede organisatie van de (lokale) zorg om deze bijwerkingen snel te herkennen en te behandelen.
De komst van immunotherapie (op basis van checkpointremmers) heeft de afgelopen jaren een revolutie teweeggebracht in de behandeling van kanker. Niet alleen wat betreft de gunstige resultaten ervan bij (een deel van) de behandelde patiënten, maar ook wat betreft het totaal andere bijwerkingenprofiel van deze middelen. De checkpointremmers blokkeren verschillende feedbackmechanismen van het afweersysteem, waardoor de immuunreactie tegen de tumorcellen effectiever kan verlopen. Deze feedbackmechanismen zitten er echter niet voor niets. Ze zorgen ervoor dat de afweerreactie niet uit de hand loopt en er geen schade ontstaat aan gezond weefsel. Door deze mechanismen te blokkeren neemt het risico toe dat er wel schade ontstaat aan gezond weefsel. Dat kan leiden tot bijwerkingen die voorheen niet werden waargenomen bij behandelingen tegen kanker, zoals ontsporingen van het endocriene systeem.
In zijn voordracht betitelde Gerrit van den Berg immunotherapie als een schot hagel op het endocriene systeem. Waarmee hij duidde op het brede scala aan endocriene bijwerkingen van immunotherapie: van hypofysitis tot diabetes mellitus en van thyreoïditis tot de ziekte van Addison. In veel gevallen treden deze bijwerkingen op bij de patiënten die een goede oncologische respons op de behandeling vertonen. Het is daarom van zeer groot belang de endocriene bijwerkingen bij deze patiënten tijdig te herkennen en te behandelen, stelde Van den Berg. Want hoewel deze bijwerkingen op zich zeldzaam zijn, stijgt het absolute aantal patiënten met endocriene bijwerkingen snel door de forse toename van het gebruik van immunotherapie.
Soms levensbedreigend
Inventarisaties van de incidentie van endocriene bijwerkingen bij immunotherapie laten zien dat behandeling met een PD-(L)1-remmer voornamelijk tot verstoringen in de werking van de schildklier leidt, terwijl bij behandeling met een CTLA4-remmer voornamelijk verstoringen van de werking van de hypofyse optreden. Van den Berg wees erop dat combinatietherapie met een CTLA4- en PD-(L)1-remmer tot een synergistische toename leidt van de incidentie van de bijwerkingen.1 Het is daarbij belangrijk te weten dat de bijwerkingen van met name de anti-PD-(L)1-middelen zich vaak pas enige maanden na de start van de behandeling openbaren, soms zelfs pas na jaren, ook als de therapie al is gestopt.2,3
Ten aanzien van het ontstaan van schildklierafwijkingen bij immunotherapie met een PD-(L)1-remmer is de ervaring dat deze vaak plots de kop opsteken en - in geval van thyreoïditis, kortdurende thyreotoxicose, al dan niet gevolgd door hypothyreoïdie - binnen enkele weken ook weer spontaan verdwijnen, illustreerde Van de Berg met onder andere eigen waarnemingen.4 Uitval van de bijnieras door een secundair hypocortisolisme als gevolg van een hypofysitis herstelt daarentegen zelden en kan levensbedreigend zijn, maar kan door tijdige substitutie worden opgevangen, vertelde Van den Berg.5 Opvallend is dat hypofysitis als gevolg van het gebruik van een CTLA4-remmer meestal gepaard gaat met een korte periode van hoofdpijn, terwijl patiënten met hypofysitis als gevolg van het gebruik van een PD-1-remmer geen hoofdpijn ervaren, wees Van den Berg op een praktisch verschil. Anders dan de ESMO Clinical Practice Guidelines aanbevelen, is bij hypofysitis stoppen met de immunotherapie en toedienen van corticosteroïden vaak niet nodig, stelde Van den Berg. Substitutie is vaak voldoende. Alleen bij een duidelijke zwelling op MRI-beelden met daardoor een bedreiging van het chiasma of bovengelegen oogzenuw moet de immunotherapie gestopt worden en moet gestart worden met hoge doses corticosteroïden. Hoge doses corticosteroïden verminderen echter wel de kans op overleving, illustreerde Van den Berg.6 Zowel de recente Franse als de recente Engelse endocrinologierichtlijnen onderschrijven deze aanpak, die overigens nu in strijd is met de aanbevelingen in de Europese en Amerikaanse oncologische richtijnen.7,8 Hij stelt dat dit illustreert dat het belangrijk is dat endocrinologen mee gaan praten over richtlijnen ten aanzien van immunotherapie.
Type 1-diabetes mellitus als gevolg van immunotherapie is zeldzaam, maar kan zich zeer snel ontwikkelen en heftig verlopen. Driekwart van deze patiënten belandt met een ketoacidose in het ziekenhuis, waarschuwde Van den Berg.
Hij benadrukte tot slot dat het belangrijk is om in een ziekenhuis dat immunotherapie verstrekt een werkgroep op te richten waarin alle specialismen die betrokken zijn bij de immunotherapie (of de gevolgen daarvan) vertegenwoordigd zijn. Dit schept de mogelijkheid via regelmatig overleg over de eigen grenzen te kijken. Door het uitwisselen van ervaringen worden de werkgroepleden onderwezen in het tijdig herkennen en optimaal behandelen van het zeer uiteenlopende spectrum aan bijwerkingen van immunotherapie.
Referenties
1. Cukier P, et al. Endocr Relat Cancer 2017;24:T331-47.
2. Weber JS, et al. J Clin Oncol 2017;35:785-92.
3. Callahan MK, et al. J Clin Oncol 2018;36:391-8.
4. Van Kooten MJ, et al. Neth J Med 2017;75:204-7.
5. Torino F, et al. Curr Opin Oncol 2016;28:278-87.
6. Faje AT, et al. Cancer 2018;124:3706-14.
7. Castinetti F, et al. Endocr Relat Cancer 2018 Oct 1 [Epub ahead of print].
8. Higham CE, et al. Endocr Connect 2018;7:G1-G7.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
