Soms leidt een nieuwe therapie tot een weliswaar statistisch significante, maar toch ook heel kleine klinische winst bij een bepaalde vorm van kanker. De vraag is hoe je als behandelaar in de dagelijkse praktijk moet aankijken tegen (en omgaan met) zo’n studieresultaat. Dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog en epidemioloog in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, en kinderoncoloog prof. dr. Rob Pieters, lid van de Raad van Bestuur van het Prinses Máxima Centrum te Utrecht, geven hun visie.
*Chinees spreekwoord
Enkele maanden geleden publiceerde The New England Journal of Medicine de uitkomsten van de APHINITY-studie. Deze studie onderzocht in hoeverre vrouwen met HER2-positieve borstkanker (tumorgrootte >1 cm) baat hebben bij een adjuvante behandeling met de combinatie van pertuzumab en trastuzumab (plus chemotherapie) in vergelijking met een adjuvante behandeling met alleen trastuzumab plus chemotherapie. De studie laat een klein, maar statistisch significant voordeel zien voor de combinatiebehandeling wat betreft de ziektevrije overleving na drie jaar (94,1% versus 93,2%; HR 0,81; p=0,045; NNT=112).1 De uitkomsten van de studie leidden direct tot een discussie over de balans tussen het voordeel van de combinatietherapie (ongeveer 1% extra kans op ziektevrije overleving na drie jaar) tegenover de nadelen ervan (extra bijwerkingen, extra kosten).
Aansporing
“Het is maar hoe je er tegenaan wilt kijken”, stelt Gabe Sonke. “Puur wetenschappelijk laat de studie zien dat je door het toevoegen van pertuzumab aan de adjuvante behandeling de behandeling van borstkanker weer een heel klein stapje kunt verbeteren. Daarmee past deze studie in een lange historie van onderzoek waarin de behandeling van borstkanker steeds verder is verbeterd. Die verbetering was voor het overgrote deel steeds een kwestie van kleine stapjes voorwaarts. Dat is ook nu weer het geval. Anderzijds kun je stellen dat heel veel patiënten niet zullen profiteren van de toevoeging van pertuzumab aan de adjuvante behandeling. Als je het omrekent hadden in deze studie, waaraan in totaal ruim 4.000 vrouwen meededen, er een stuk of zestig voordeel van de behandeling ondervonden. Dat geeft wat mij betreft vooral aan dat we nog te weinig weten over wie in aanmerking zou moeten komen voor de behandeling. Kennelijk is er een subgroep van patiënten voor wie de combinatiebehandeling gunstiger uitpakt dan de behandeling met alleen trastuzumab. Maar op grond van de gegevens die van de patiënten in deze studie verzameld zijn, is niet na te gaan welke patiënten dat waren. De studie spoort, mijns inziens, daarom vooral aan om verder onderzoek te doen.”
Nooit in één stap
Dat je bij de behandeling van kanker ook heel kleine stapjes voorwaarts moet koesteren, staat ook voor Rob Pieters niet ter discussie. “In de kinderoncologie weten we niet beter dan dat er alleen vooruitgang mogelijk is met heel kleine stapjes. In 1970 was de kans op genezing bij kinderen met leukemie nul. De kinderen werden niet eens behandeld, want dat had toch geen zin, was de consensus. Je kon ze de ellende van een behandeling beter besparen. Vervolgens durfden enkele artsen het aan om deze kinderen te behandelen met chemotherapie. Die eerste behandeling leverde een genezingspercentage op van 4%. Dat was weinig. Maar daarna steeg het percentage door verder te experimenten geleidelijk tot uiteindelijk 85% genezing nu. Als we bij die 4% hadden gezegd: ‘dat is te weinig, laat maar zitten’, dan waren we nooit uitgekomen bij die 85% genezing nu. En ook nu geldt: we zullen nooit in één stap van 85 bij 100% genezing uit komen. Want we hebben bij die resterende 15% patiënten te maken met een mengelmoes aan genetisch verschillende soorten leukemie. De verdere winst zal stapje voor stapje, en dus procent voor procent, tot stand moeten komen. Als er straks een behandeling komt die 86% genezing oplevert, moeten we dat extra procentje winst meenemen. En natuurlijk direct op zoek gaan hoe we vooraf de patiënten kunnen herkennen voor wie die extra winst wel zal gelden en voor wie niet.”
Commissie BOM
Naast de (kleine) overlevingswinst zijn er echter meer zaken die een rol spelen. Sonke: “Het is niet te verwachten dat de combinatiebehandeling met trastuzumab en pertuzumab in Nederland in de praktijk zal worden toegepast. Om te beginnen varen we als internist-oncologen in Nederland op de adviezen van de Commissie BOM van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie. Die beoordeelt aan de hand van de zogeheten PASKWIL-criteria of een nieuwe behandeling meerwaarde heeft boven de bestaande behandeling. Op basis van de uitkomsten van de APHINITY-studie zal dat oordeel negatief uitvallen. Maar zelfs zonder Commissie BOM zou je je moeten afvragen of de kleine extra winst in overleving van de combinatiebehandeling de forse kosten rechtvaardigt die gepaard gaan met de combinatiebehandeling. Pertuzumab is niet goedkoop, en er zijn veel patiënten met borstkanker die in aanmerking zouden kunnen komen voor de combinatie. Ook uit maatschappelijk oogpunt kun je je terecht afvragen hoe zinvol het is om over te stappen op de combinatietherapie. Ik denk dat als we eenzelfde kleine extra overlevingswinst zouden boeken met een goedkoop medicijn, dat ook nog eens geen extra bijwerkingen zou veroorzaken, de drempel om de behandeling in te voeren veel lager zou komen te liggen.”
Praktijkervaring
In de kinderoncologie vallen die afwegingen anders uit, licht Pieters toe. “Om te beginnen hebben we in de kinderoncologie vaak veel minder onderzoeksdata om onze beslissingen op te baseren. Grote gerandomiseerde trials, zoals zo’n APHINITY-studie, zijn in de kinderoncologie vaak helemaal niet uitvoerbaar. Dat betekent dat we meer moeten varen op andere gegevens en op andere studiedesigns die passen bij kleine patiëntenaantallen. Een voorbeeld daarvan is de invoering van imatinib als therapie. Van alle kinderen met leukemie heeft 2 tot 3% BCR-ABL-positieve cellen, het aangrijpingspunt van imatinib. Gezien het duidelijke werkingsmechanisme zijn we imatinib in de praktijk gaan toepassen bij kinderen indien zij BCR-ABL-positief waren. Zonder gerandomiseerde studie vooraf. En op basis van kleine, gerichte studies met positieve resultaten zijn we hiermee verder gegaan. In de kinderoncologie stellen we ook vaak de vraag: wat zou je doen als het je eigen kind is? Een genezingskans van 10% is bij iedereen voldoende om de behandeling te starten. Daarbij speelt ook een rol dat er bij een kind veel meer levensjaren zijn te winnen met een succesvolle behandeling dan bij een volwassene met kanker.” Dat laatste zet overigens ook de discussie over de kosten van de behandeling bij kinderen in een ander daglicht, voegt Pieters hier aan toe. “Als je de kosten van de behandeling bij kinderen uitrekent per gewonnen levensjaar, kom je veel gunstiger uit dan bij volwassenen. Daarnaast is het aantal kinderen dat kanker krijgt, gelukkig, heel klein ten opzichte van het aantal volwassenen met kanker. Dus macro-economisch zijn de kosten van de kinderoncologie marginaal.”
Referentie
1. Von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017;377:122-31.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
