MEF2C gedraagt zich als een oncogene transcriptiefactor bij early T cell progenitor acute lymfatische leukemie (ETP-ALL), een subgroep met een slechte prognose. Dat blijkt uit onderzoek dat dr. Kirsten Canté-Barrett (Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie, Utrecht) presenteerde tijdens EHA25 Virtual.1 Verhoogde expressie van MEF2C in vroege thymocyten leidde tot het ontstaan van lymfoïde tumoren in muizen. Een remmer van MEF2C biedt mogelijk een therapeutische optie.
ETP-ALL is de meest ongedifferentieerde subgroep van T-cel-ALL, en deze patiënten hebben een relatief slechte prognose. Kirsten Canté-Barrett en collega’s toonden eerder aan dat expressie van de transcriptiefactor MEF2C uniek is voor deze subgroep. Tijdens de normale hematopoëse is MEF2C aanwezig in hematopoëtische stam- en voorlopercellen, maar afwezig in T-cellen.
Om de rol van MEF2C te bestuderen, gebruikte Canté-Barrett de cellijn LOUCY als model, omdat deze net als ETP-ALL endogene expressie van MEF2C vertoont, geen mutaties heeft in NOTCH1 en FBXW7, en een onrijp immuunprofiel heeft met lage expressie van T-celreceptorcomplex (TCRgδ/CD3ε) op het celoppervlak. Stimulatie van de NOTCH1-signaalroute resulteerde in verhoogde expressie van TCRgδ/CD3ε op het celoppervlak, een marker voor differentiatie. Deze NOTCH1-geïnduceerde differentiatie kon echter geblokkeerd worden door de expressie van MEF2C te verhogen. Andersom zorgde uitschakeling van endogeen MEF2C ervoor dat de expressie van CD3ε, een marker voor differentiatie, omhoog ging.
In de LOUCY-cellijn leidde verhoogde expressie van MEF2C tot onderdrukking van T-celgenen, terwijl de expressie van B-celgenen en vroege lymfoïde transcriptiefactoren omhoog ging. Onder lage serumcondities, waarbij de cellen normaal gesproken stoppen met groeien en doodgaan, zorgde verhoogde expressie van MEF2C ervoor dat de cellen overleefden en langzaam door bleven groeien. MEF2C gedraagt zich in deze cellen dus als een oncogen.
SIK3-kinaseremmers
Verhoogde expressie van MEF2C blokkeerde de differentiatie van T-cellen vanuit voorlopercellen afkomstig van muizen en mensen, en remde de ontwikkeling van T-cellen in muizen. “Als we deze muizen ouder lieten worden, ontwikkelden sommige muizen lymfoïde tumoren met een kenmerkend immuunprofiel waarbij zowel CD3 (T-celmarker) als CD19 (B-celmarker) op het celoppervlak zichtbaar was. Deze tumoren waren vrij agressief, na transplantatie ervan in immuundeficiënte muizen stierven deze binnen zeven tot twaalf weken. Ook bij een deel van de patiënten met ETP-ALL (3/11) zien we expressie van CD19 op de tumorcellen”, vertelde Canté-Barrett. Dit muizenmodel recapituleert dus de kenmerken van ETP-ALL-patiënten met expressie van B-celmarkers, maar ook van mixed phenotype ALL.
Bekend is dat SIK3-kinaseremmers de functie van MEF2C kunnen blokkeren. In LOUCY-cellen met verhoogde MEF2C-expressie zagen de onderzoekers inderdaad dat blootstelling aan een SIK3-kinaseremmer zorgde voor meer differentiatie (CD3ε-expressie). In combinatie met stimulatie van de NOTCH1-signaalroute ontstond een synergistisch effect. SIK3-kinaseremmers zouden mogelijk een therapeutische optie kunnen bieden bij ETP-ALL.
Referentie
1. Canté-Barrett K, et al. EHA25 Virtual; abstract S106.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
