In het beenmerg van patiënten met multipel myeloom (MM) vertoont ongeveer de helft van de stromale cellen in de directe omgeving van myeloomcellen inflammatoire kenmerken, waarbij ze inflammatoire chemokines en pro-survivalcytokines produceren. Na succesvolle antitumorbehandeling bleef deze beenmerginflammatie in stand. Dat blijkt uit onderzoek dat dr. Tom Cupedo (Erasmus MC Kankerinstituut, Rotterdam) presenteerde tijdens EHA25 Virtual.1 Het pro-tumorigene micromilieu dat deze cellen vormen biedt mogelijk nieuwe therapeutische targets.
Myeloomcellen komen in het beenmerg in contact met stromale cellen, botvormende cellen en diverse soorten immuuncellen. Deze interacties kunnen samen zorgen voor een pro- of anti-tumorigeen milieu. Stromale cellen zijn belangrijk voor de overleving en groei van normale en maligne plasmacellen, en kunnen een rol spelen bij ziekteprogressie en therapieresistentie. Er zijn meerdere subsets stromale cellen met verschillende functionaliteiten, maar tot nu toe ontbreekt een gedetailleerd inzicht in de stromalecelniche in het beenmerg en hun rol in de pathobiologie van MM.
Inflammatoir transcriptoom
Met behulp van cell sorting en single cell RNA sequencing bepaalden de Rotterdamse onderzoekers de compositie van de niet-hematopoëtische beenmergcellen van MM-patiënten en een controlegroep. “Voor zover wij weten is dit een van de eerste single-celldatasets van het niet-hematopoëtische micromilieu in het humane beenmerg”, aldus Tom Cupedo. Naast endotheelcellen en osteolineage cellen bestond het grootste deel uit stromale cellen, waarvan twee clusters specifiek voorkwamen bij MM-patiënten en afwezig waren in de controlegroep. “Deze clusters waren aanwezig bij alle geanalyseerde MM-patiënten (n=10), onafhankelijk van de genetische afwijkingen.” De clusters werden gekarakteriseerd door expressie van een inflammatoir transcriptoom, waaronder immuunmodulerende genen zoals chemokines (CXCL1, -2, -3, -5 en -8), adhesiemoleculen (CD44) en COX2 (onderdrukt proliferatie van CD8+ T-cellen), en cytokines die van belang zijn voor de overleving van myeloomcellen (IL-6, LIF). Onder de microscoop vonden de onderzoekers veel van deze inflammatoire stromale fibroblasten in de buurt van myeloomcellen in het beenmerg van MM-patiënten, maar in de controlegroep werden deze cellen nauwelijks gezien.
Deze cellen ontstaan waarschijnlijk door activering van al aanwezige stromale cellen. Stimulatie van primaire stromale cellen met cytokines (TNF-α en IL-1β) resulteerde in expressie van het inflammatoire transcriptoom. Deze cytokines worden geproduceerd door immuuncellen. Bij een analyse van het beenmerg van de tien eerder geanalyseerde MM-patiënten zagen de onderzoekers dat specifieke subsets van immuuncellen een interactie kunnen aangaan met de inflammatoire stromale fibroblasten. “Het aantrekken van deze immuuncellen door stromale fibroblasten kan leiden tot een inflammatoire feed-forward loop die de beenmerginflammatie in stand houdt.” Bij MM-patiënten die succesvol waren behandeld zagen de onderzoekers geen reductie van het inflammatoire transcriptoom in de stromale fibroblasten. “Dit toont aan dat een succesvolle antitumorbehandeling niet voldoende is om de beenmerginflammatie terug te draaien”, aldus Cupedo. Vragen voor de toekomst zijn of stromale inflammatie betrokken is bij terugkeer van de ziekte, en of stromale cellen gebruikt kunnen worden om patiënten te classificeren en nieuwe therapeutische targets te vinden.
Referentie
1. De Jong M, et al. EHA25 Virtual; abstr 197.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
