Voorlopige resultaten van arm D van de fase 3-SEQUOIA-studie laten zien dat bij patiënten met chronische lymfatische leukemie of kleincellig lymfocytair lymfoom en del(17p) en/of TP53-mutaties combinatiebehandeling met zanubrutinib en venetoclax goed werd verdragen en geassocieerd was met een veelbelovende werkzaamheid. Het objectieve en completeresponspercentage was respectievelijk 100 en 46%, zo bleek tijdens het EHA2024 Hybrid Congress uit de presentatie van prof. dr. Paolo Ghia (Milaan, Italië).
In arm D van de fase 3-SEQUOIA-studie wordt de uitkomst onderzocht van zanubrutinib in combinatie met venetoclax bij patiënten met niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie of kleincellig lymfocytair lymfoom (CLL/SLL) met een deletie van 17p en/of TP53-mutatie. Hiertoe kregen de patiënten een lead-in van drie cycli zanubrutinib (160 mg tweemaal daags) gevolgd door twaalf tot vierentwintig cycli zanubrutinib plus venetoclax (ramp-up gevolgd door 400 mg dagelijks) en ten slotte zanubrutinibmonotherapie tot aan progressie, onaanvaardbare toxiciteit of het bereiken van de criteria voor niet-meetbare restziekte (uMRD) en respons. Belangrijke uitkomstmaten zijn de veiligheid, het objectieve responspercentage (ORR), de progressievrije overleving (PFS) en uMRD.
Toxiciteit
Volgens Paolo Ghia werden er geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen bij de 66 geïncludeerde patienten.1 “Helaas liep de studie gedeeltelijk tijdens de coronapandemie en kreeg 55% van de patiënten COVID-19. Daarnaast constateerden we bekende bijwerkingen, waarvan diarree (39%), misselijkheid (30%) en kneuzingen (29%) de meest voorkomende waren. De frequentste bijwerkingen van bijzonder belang waren infecties (71%), bloeduitstortingen (54%) en neutropenie (21%)” Bijwerkingen leidden bij 8 en 3% van de patiënten tot stopzetting van de behandeling met respectievelijk zanubrutinib en venetoclax, en bij 5% van de patiënten tot overlijden.
Veelbelovende respons
Onder de 65 evalueerbare patiënten was de ORR 100% en het percentage patiënten met een complete remissie 46%. Ghia: “Na een mediane follow-up van 31,6 maanden was het beste uMRD-percentage in minimaal één monster van perifeer bloed dan wel beenmerg respectievelijk 59 en 37%. Sommige patiënten bereikten zelfs een uMRD-status na stoppen met venetoclax en continuering van zanubrutinib. De mediane PFS werd nog niet bereikt en het PFS-percentage na één en twee jaar was respectievelijk 95 en 94%.”
Referentie
1. Ma S, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S160.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens het EHA2024 Hybrid Congress werden verschillende interessante studies gepresenteerd op het gebied van de diagnostiek en behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Bijvoorbeeld van de fase 3-SEQUOIA-studie, waarin in arm D de uitkomst wordt onderzocht van zanubrutinib in combinatie met venetoclax bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of kleincellig lymfocytair lymfoom (SLL) met een deletie van 17p (del(17p)) en/of TP53-mutatie.1 Vrijwel alle nationale en internationale richtlijnen adviseren momenteel om deze patiënten in de eerste lijn te behandelen met een BTK-remmer als monotherapie. Deze therapie is geassocieerd met een relatief goede progressievrije overleving (PFS), maar heeft als nadeel dat het tot aan progressie gegeven dient te worden en daardoor geassocieerd is met een lange blootstelling en dus een risico op bijwerkingen en aanzienlijke kosten. Bovendien hebben patiënten die na verloop van tijd resistente ziekte krijgen frequent nieuwe mutaties in BTK en/of PLCg. Deze mutaties leiden tot resistentie tegen de covalent bindende BTK-remmers. Vanwege deze nadelen is er behoefte aan effectieve behandelingen die wel beëindigd kunnen worden. De resultaten van de CAPTIVATE-studie lieten zien dat bij patiënten met CLL/SLL en del(17p) en/of TP53-mutaties behandeling met vijftien cycli ibrutinib plus venetoclax geassocieerd is met een vierenhalfjaars-PFS van 45%.2 Vergeleken met ibrutinibmonotherapie lijkt dit misschien iets slechter, maar mogelijk kun je patiënten wel beter rescuen, omdat ze vaak voor een aanzienlijke periode geen therapie hebben gehad.
Een studie die ik heb gepresenteerd is de fase 1b/2-EPCORE-CLL-1-studie bij patiënten met Richter’s transformatie (RT) na CLL. Deze patiënten worden gewoonlijk behandeld met R-CHOP, wat geassocieerd is met een percentage complete respons (CR) van minder dan 20% en een mediane algehele overleving van korter dan een jaar. In deze populatie is er dus duidelijk sprake van een unmet need. Nu is het zo dat de meeste studies waarin patiënten met CLL worden geïncludeerd, RT uitsluiten en datzelfde geldt voor studies bij diffuus grootcellig B-cellymfoom. Er zijn dus maar heel weinig studies waarin specifiek gekeken werd naar effectiviteit bij RT. In de EPCORE-CLL-1-studie worden patiënten met al dan niet eerder behandelde RT volgens een step-up-schema behandeld met het CD3/CD20-specifieke antilichaam epcoritamab. Uit de primaire resultaten bleek dat na een mediane follow-up van 12,9 maanden epcoritamab geassocieerd was met een objectief responspercentage van 53% en een CR-percentage van 42% bij 38 evalueerbare patiënten.3 Bij patiënten die epcoritamab als eerste- of laterelijnsbehandeling voor RT ontvingen was het CR-percentage respectievelijk 50 en 33%. In welke lijn epcoritamab het beste gegeven kan worden, is momenteel punt van discussie en zal in studieverband verder worden onderzocht. De mediane PFS was 2,9 maanden in de totale groep. Dit is zeer kort, maar het bleek vooral het gevolg van de beduidend kortere PFS bij de non-responders vergeleken met de responders. Verder kwam cytokinereleasesyndroom voor bij 83% van de patiënten. Deze bijwerking was bij vrijwel alle patiënten van graad 1 of 2, kwam met name voor tijdens de eerste behandelcycli en was goed te verminderen met tocilizumab.
Referenties
1. Ma S, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S160.
2. Ghia P, et al. Blood 2023;142(suppl 1):633.
3. Kater AP, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S163.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Arnon Kater naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1-studie naar behandeling met de nieuwe BCL2-remmer sonrotoclax in combinatie met zanubrutinib bij patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL/SLL. Daarnaast werden onder andere BTK-degraders en de prognostische waarde van TP53-mutaties bij CLL besproken. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts